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缬沙坦是高选择性血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)Ⅰ型受体(AT1)的非肽类阻滞剂,通过对肾素血管紧张素醛固酮系统(RAS系统)特异性阻断来达到控制血压的效果。缬沙坦的降血压疗效和耐受性已在多个临床试验中得到证明。
1原发性高血压病理改变
原发性高血压是以血压升高为主要表现的综合征,是多种心、脑血管疾病的重要病因和危险因素,对重要脏器如心、脑、肾的结构和功能产生较大影响,最终导致这些脏器的功能衰竭。原发性高血压是心血管疾病死亡的主要原因之一,因而进一步研究它的发病机制是非常重要的。其发病机制常见于遗传、神经、内分泌及血流动力学改变等,而肾素血管紧张素系统研究的最多,也更为重要。重构是由Baumbach等于1989年首次提出的,是高血压、冠心病、心力衰竭等疾病的重要病理改变。高血压病心脏重构是指高血压时,因心脏前、后负荷或血液动力学变化及神经体液内分泌因素的代谢异常所致心脏或血管解剖结构及组织学发生相应的适应性改变,其与高血压的预后密切相关。在心脏主要表现为心肌肥厚和/或心脏扩大,其相应组织学改变主要为心肌细胞肥大和间质纤维化。其中心室重构是引起心力衰竭不断加重的病理生理基础,心室肌及其间质为适应心脏负荷的增加,在细胞结构、功能、数量及遗传表型方面出现了适应性、增生性的变化。
2缬沙坦对轻中度原发性高血压患者的降压疗效
缬沙坦通过与AT1跨膜区氨基酸作用,阻止AngⅡ与AT1受体结合,阻断AngⅡ诱导的生物学效应,包括平滑肌收缩,交感神经兴奋,醛固酮的释放等而引起降压作用,国外有资料显示缬沙坦单用降压有效率为48.00%~55.00%,合用双氢克尿噻的降压有效率为56.00%~70.00%,国内报道缬沙坦降压有效率为60.30%~86.80%不等。
缬沙坦除降压外,还能选择性改善肾小球通透性,使肾小球滤过膜孔的半径保持不变,持续地降低慢性肾功能衰竭患者的尿蛋白,且该效应不依赖于肾小球血流动力变化。
3缬沙坦对原发性高血压左室重构的作用
RAS系统在原发性高血压(EH)的形成和发展中起重要作用,肾小球入球小动脉球旁细胞分泌肾素,促使血管紧张素(Ang)原生成AngⅠ,AngⅠ通过血管紧张素转换酶(ACE)的作用转变为AngⅡ。AngⅡ是RAS系统中最为重要的效应因子,目前所知的AngⅡ的血流动力学和非血流动力学作用包括升高血压,对水电解质平衡的影响及高血压导致的血管系统形态和功能的改变,均被证实为AT1受体被激活后的主要效应。AngⅡ通过AT1受体使小动脉平滑肌收缩,外周阻力增加,并使醛固酮,肾上腺素分泌增加,AngⅡ不仅是单纯的血管活性物质,更为重要的是作为生长因子通过AT1受体促进心肌蛋白质原癌基因表达,胎儿性蛋白增多而使心肌细胞肥厚,同时促进心肌间成纤维细胞增殖,改变胶原数量与成分比例,促进金属蛋白酶抑制因子表达,而抑制胶原降解,形成间质重塑。以上作用是维持高血压,引起心室重构的重要机制。
缬沙坦通过AngⅡ受体的高度选择而阻断AngⅡ的作用,具有独特和有效性。因此,缬沙坦在有效的降压同时,能有效逆转左室重构,改善EH患者的预后。
4缬沙坦对高血压病患者血浆降钙素基因相关肽水平的影响
一些研究表明,高血压病患者的血浆降钙素基因相关肽(CGRP)水平明显降低,对脊髓背根CGRP的进一步研究发现,血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂的降压效应部分是通过刺激CGRP的合成和释放实现的,提示ACEI和血管紧张素受体拮抗剂的降压机制之一是刺激CGRP的合成和释放。此研究首次在高血压病患者中研究了血管紧张素受体拮抗剂对血浆CGRP水平的影响,发现缬沙坦在明显降低血压的同时,也显著地升高血浆CGRP水平。
ACEI和血管紧张素受体拮抗剂增加CGRP合成与释放的机制,目前认为高血压病时循环或血管局部的AngⅡ水平升高,后者作用于CGRP神经的突触前位点(可能是血管紧张素受体)后可减少神经源性CGRP的释放,ACEI和血管紧张素受体拮抗剂有可能是通过削弱或消除AngⅡ对感觉神经的抑制作用,从而增加CGRP的合成与释放。
5讨论
缬沙坦是一种非肽类的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(AngiotensinⅡantagonist),能阻断AngⅡ介导的生理效应,阻断相关的血管紧张素Ⅰ受体(AT1),使血管平滑肌松弛、血管扩张;提高肾血流灌注量,增加水、钠排泄,减少血容量,而使血压下降。由于血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的主要作用是通过抑制血管紧张素Ⅱ的形式实现的,因此血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(AngⅡAT1RA)应当有与ACEI相似的疗效。从理论上说,血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂与ACEI相比,优点是:①没有咳嗽的不良反应;②可以降低血儿茶酚胺水平;③可以避免长期应用ACEI所导致的高肾素血症或血管紧张素增高。
