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摘要：脂肪肝的发生、发展过程对糖尿病的进展有一定的作用，脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis NASH)现已成为仅次于慢性病毒性肝炎和酒精性肝病(alcoholic liver disease ALD)肝硬化前期的重要病变，约15％～50％的NASH患者可发生不同程度的纤维化和肝硬化。代谢综合征与脂肪肝的关系问题，一直是学术界争论的重点，许多学者认为糖、脂代谢紊乱可导致脂肪肝，而临床观察中糖、脂代谢紊乱发生之前就已经有脂肪肝的存在。本综述着重就脂肪肝的正常生理代谢、病理变化与代谢综合征和脂联素的关系作一阐述，研究脂肪肝和代谢综合征的相关性，提示脂肪肝为一个重要的危险因子。
关键词：脂肪肝；代谢综合征；脂联素；综述
中图分类号：R575.5 文献标识码：A 文章编号：1673-2197(2009)05-0125-02
1 代谢综合征的定义
在美国，成人治疗指征(ATPIII)是确定胰岛素综合征最常用的系统。这两种定义的一些主要区别包括：①在WHO的标准中列出了微量蛋白尿，而在ATPIII中并未提及；②WHO中将胰岛素抵抗直接作为依据，而在ATPIII中并没有将其用于定义代谢综合征；③在ATPIII的定义中只认为快速升高的血糖值是重要的，在WHO的标准中承认所有的胰岛素抵抗参数。
2 脂肪代谢
2.1 正常脂肪代谢
在肝脏脂肪合成、分解代谢过程中，许多激素参与了调节作用。胰岛素抑制外周脂肪组织中的HSL，减少了肝脏游离脂肪酸的来源，在肝内胰岛素抑制线粒体内β氧化，刺激葡萄糖转化合成脂肪酸。相反，肾上腺素和去甲肾上腺素在外周脂肪组织中上调HSL的活性，使游离脂肪酸的产生增多，而在肝内，胰高血糖素刺激β氧化和抑制内源性脂肪酸的合成。
2.2 脂肪肝的病理代谢
肝脏是胰岛素作用的靶器官，是脂肪摄取、氧化脂酸代谢、胆固醇合成、磷脂、脂蛋白合成和分泌的中枢。正常情况下脂质代谢在肝脏中处于动态平衡，当脂质代谢紊乱时，大量脂肪进入肝细胞，肝内合成脂肪增加超出肝细胞氧化利用和合成脂蛋白运送能力时，脂质则在肝细胞内沉积，导致肝细胞变性、肿大而形成脂肪肝。高脂血症对脂肪肝的形成密切相关，尤其与高TG血症关系密切。高TG血症与脂肪肝发病率呈正相关，随着TG浓度的升高，脂肪肝发生率也升高。胰岛素抵抗是2型DM的特征之一，多数报道认为：高TG血症的游离脂肪酸增多干扰了胰岛素在周围组织中与受体结合，使胰岛素作用下降，并产生胰岛素抵抗(1R)，同时高胰岛素血症和IR又促进肝脏合成TG和VLDL，当肝中合成TG速度超出将其组成VLDL并分泌人血的速度时，便出现肝中TG堆积，形成脂肪肝。此后由于大量脂肪积聚在肝细胞内，使糖异生加强，而糖向脂肪的转化因脂肪代谢障碍而相对减弱，导致血糖增高，加快了糖尿病病情的进展速度。有研究表明胰岛素抵抗在脂肪肝发病过程中起着重要作用。2型糖尿病患者脂肪肝的发生与慢性胰岛素水平升高有关，而不是与血糖有关。
3 两者的关系
脂肪肝与代谢综合征关系密切。与以往研究结果一致，代谢综合征发生、发展的中心环节是体内存在胰岛素抵抗。既往研究表明，胰岛素抵抗可作为原发病因参与非酒精性脂肪肝的发生和发展，各种原因所致的肝细胞脂肪堆积也可诱发和加剧胰岛素抵抗。胰岛素抵抗时，肝脏和外周脂肪、肌肉组织对胰岛素作用的生物反应降低，发生多元代谢紊乱。肝摄取游离脂肪酸增加，肝细胞内脂氧化酶CYP2EI和CYP4A表达增高，游离脂肪酸氧化或利用减少，形成TG增多，肝细胞脂肪转运出肝能力受损，引起肝细胞内脂肪堆积，并可促进脂肪化的肝脏发生炎症、坏死和纤维化。脂肪肝时，血液和肝脏中显著增多的游离脂肪酸、肿瘤坏死因子、纤溶酶原激活物抑物－1、瘦素等可促进胰岛分泌胰岛素，形成高胰岛素血症和胰岛素抵抗。Venturi等报道校正BMI后脂肪肝与胰岛素抵抗仍呈显著相关性。Kim等认为非酒精性脂肪肝是早期代谢紊乱的指标，尤其是体重正常的人群。另有学者研究发现，血糖和BMI正常的NAFLD患者存在空腹及糖负荷后高胰岛素血症和高TG血症，提示即使体重和糖耐量均正常，高胰岛素血症和胰岛素抵抗亦为非酒精性脂肪肝的重要组成部分。最近，有学者提出非酒精性脂肪肝不但与胰岛素抵抗相关，也是胰岛素抵抗的早期标志。另外，还显示在体重指数正常的脂肪肝中，空腹血糖、血脂、血压、BMI以及尿酸水平较对照组有显著增加，且血糖、血脂、BMI的OR也有增加，提示正常体重的脂肪肝已出现了代谢综合征的表现。国内成人健康体检已将肝脏B超列为常规项目，且其检查简便、费用低廉，部分地区脂肪肝的检出率达到8.8％～12.9％。临床上需警惕脂肪肝作为代谢紊乱危险因素聚集的可能性，应积极重视脂肪肝的防治。
脂联素(adiponectin)是近年新发现的一种脂肪细胞特异性细胞因子，包含3个外显子和2个内含子，全基因组扫描显示其定位于染色体3q27，且该区域存在2型糖尿病和代谢综合征的易感位点。编码脂联素的基因正是定位于此，提示脂联素基因可能是2型糖尿病和代谢综合征的一个新易感基因。由于非酒精性脂肪肝病(nonalcoholicfattyliver disease，NAFLD)通常发病于超重／肥胖、2型糖尿病／胰岛素抵抗(IR)、高血压和高脂血症等代谢紊乱的病人，它是代谢综合征的重要组成部分。因此，推测脂联素可能与NAFLD相关，
脂联素存在于血脂循环中，2型糖尿病和肥胖者血清脂联素水平低下，可导致胰岛素抵抗NAFLD。脂联素可增加胰岛素的敏感性，降低IR，在动物实验中亦已发现给脂肪萎缩的小鼠注射脂联素可使IR部分逆转。脂联素可改善胰岛素抵抗和糖代谢作用，源于它能增加骨骼脂肪酸氧化并抑制肝糖异生。此外，还能通过抑制巨噬细胞的活性抑制其产生TNF-a，对肝细胞损伤起保护作用。血清脂联素不仅可反映胰岛素抵抗和脂肪肝的病情变化程度，还可反映其疗效，并可作为2型糖尿病合并脂肪肝患者的评估指标。
多组横断面研究发现，血清脂联素水平除与脂肪的量有关外，亦与脂肪的分布有关。腹部脂肪可通过CT扫描或腰臀比、腰围、臀围测定。本研究显示，血清脂联素水平与BMI、腰围、臀围呈负相关，亦提示脂联素水平与肥胖尤其是内脏型肥胖呈负相关。
血清脂联素浓度及代谢综合征是预测严重脂肪肝的标志，因此我们认为，当与代谢综合征相关时，脂肪肝对机体损伤更为严重，应该将其从良性脂肪肝中区分出来。对于脂肪肝来说，代谢综合征(将2型糖尿病、脂代谢异常及高血压与内脏型脂肪组织分布相联系)比肥胖程度更为重要。最近的研究发现，在腹型或内脏型肥胖时，脂联素及其调节异常可能参与了代谢综合征和脂肪肝的发展。脂联素可恢复外周和肝脏的胰岛素敏感性。临床和实验数据表明，胰岛素抵抗是代谢综合征和脂肪肝共同的最重要的致病因素。胰岛素抵抗使胰岛素敏感组织中脂肪的储存和降解发生异常，脂肪酸由脂肪组织转移到肝脏而引起脂肪肝。本研究中脂肪肝组研究对象的脂联素浓度明显低于对照组(P＜0.01)，而且随着脂联素浓度(四分位数法)升高，脂肪肝的患病率显著降低(P＜0.001)。这一保护性作用也可从多变量模型中显示出来(OR-0.15，P＜0.001)，提示低浓度的血清脂联素可增加脂肪肝的患病率，是脂肪肝重要的独立致病因素。
4 结论
代谢综合征是胰岛素抵抗导致的一组症候群，它的出现意味着这将会显著增加患动脉粥样硬化性疾病的危险。在过去的10年中，代谢综合征患者中常存在NAFLD。通过检测手段能够发现，超过40％的代谢综合征患者有进展到NAFLD的征象。不仅如此，1项最近的研究证明代谢综合征患者中NAFLD的发病率高于无代谢综合征人群。值得注意的是，同时患有NAFLD和代谢综合征的病人与单纯NAFLD病人相比，发生严重组织学变化(例如肝硬化)的危险性更高。许多研究显示NAFLD病人中有非常高的代谢综合征流行率，而代谢综合征的存在则预示着更为严重的组织学变化(例如脂肪性肝炎和肝脏纤维化)。脂联素及代谢综合征可用于预测脂肪肝的严重程度。尽管目前的结果尚不足以阐明脂联素、代谢综合征及脂肪肝之间潜在的联系机制，但我们推断，可能存在一条共同的通路。脂联素具有降低血脂血糖、改善胰岛素敏感性的作用，同时可拮抗动脉粥样硬化。长期给予小鼠高脂及含乙醇的饮食，小鼠血浆脂联素水平可显著降低，给这类小鼠静脉注射重组脂联素可明显减轻肝脏肿大和脂肪肝的程度。因此，是否可将脂联素或刺激脂联素分泌的药物如胰岛素增敏剂(噻唑烷二酮类)等应用于临床防治老年人脂肪肝及与胰岛素抵抗、动脉粥样硬化相关的疾病，值得进一步深入研究。
责任编辑 姜付平
