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【摘要】 目的 分析比较几种常用的非甾体类消炎药(布洛芬、双氯芬酸、美洛昔康)的不良反应。 方法 将160例骨关节炎、类风湿性关节炎患者随机分成3组,分别予以布洛芬、双氯芬酸、美洛昔康治疗6个月,观察比较其消化道、心血管系统不良反应及血象变化。 结果 布洛芬组患者消化道损害发生率显著高于美洛昔康组,有统计学意义;三组患者心血管事件的发生率无统计学差异,血象变化亦无统计学差异。 结论 选择性COX-2抑制剂的消化道损害显著低于非选择性的非甾体类消炎药,但其对于心血管事件的不良影响尚不明确,临床医师用药需谨慎。
【关键词】 非甾体类消炎药;消化道损害;心血管事件
Research on side effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs(nsaids)
CHEN Xi.Department of Pharmacy, Chinese Medicine Hospital, Zhabei District, Shanghai 200072,China
【Abstract】 Objective To analyze and compare the side effects of several commonly used NSAIDs.Methods 160 patients suffering from osteoarthritis and rheumatoid arthritis were randomly divided into three groups, and were treated with Ibuprofen, Diclofenac and Meloxicam respectively for 6 months.Then we observes their side effects on digestive and cardiovascular systems, and the changes of blood cells as well.Results The rate of digestive damage was much higher in Ibuprofen group than in Melocixam group with statistical significance.There was no significant difference as for the rate of cardiovascular accidents among these three groups.It was the same case with blood cells.Conclusions Selective COX-2 inhibitors have obviously less digestive damage than non-selective NSAIDs.However, their side effects on cardiovascular system are still not clear, so clinical physicians should be more careful when using these drugs.
【Key words】 Non-steroidal anti-inflammatory drugs(NSAIDs);Digestive damage; Cardiovascular accidents
非甾体类消炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)是一类通过抑制环氧化酶(cyclooxygenase,COX)减少前列腺素(PGs)合成而起到解热、镇痛、抗炎、抗风湿和抗血小板聚集作用的药物。临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎、多种免疫功能紊乱性疾病、炎症性肠病以及缓解各种疼痛症状。然而,NSAIDs在为广大患者减轻病痛的同时,也带来了许多不良反应,如消化性溃疡及其并发症、心血管事件、肾功能损害、骨髓抑制等,使该类药物的应用受到了一定程度的限制。本文就本院常用的几种非甾体类消炎药(布洛芬缓释胶囊、双氯芬酸钠缓释片、美洛昔康片)的不良反应做一分析比较,为临床医师用药提供一定的参考。
1 资料与方法
1.1 研究对象 2008年1月至2008年12月于上海市闸北区中医医院就诊的160例骨关节炎、风湿性关节炎或类风湿性关节炎患者,其中男72例,女88例,平均年龄(56.6±8.2)岁。160例患者之前1个月内均未服用任何非甾体类消炎药,无消化性溃疡、消化道出血、急性冠脉综合征、急性心肌梗死等病史,血常规检查均在正常范围。
1.2 研究方法 将160例患者随机分成A、B、C三组,分别予布洛芬缓释胶囊300 mg,2次/d、双氯芬酸钠缓释片75 mg,1次/d、美洛昔康片75 mg 1次/d治疗;三组患者年龄、性别比例无统计学差异。随访6个月,观察其有无节律性腹痛、恶心呕吐、消化道出血、胸闷胸痛等症状,若出现相关症状,则予以胃镜检查,心电图、心肌酶谱检测等;于用药前及用药后6个月末,对所有患者行血常规检查,比较用药后血象变化。其中男性血红蛋白0.05)(详见表3)。
2.3 对骨髓抑制的影响 NSAIDs引起贫血、粒细胞减少及血小板减少的发生率均较低,三组患者比较,无统计学差异(P>0.05)(详见表4)。
3 讨论
1971年Vane等[1]发现,阿司匹林类NSAIDs是通过抑制环氧化酶(COX)阻断花生四烯酸转化为前列腺素,从而发挥治疗作用。20世纪90年代初,研究发现有两种COX的同工酶异构体,一种称为COX-1,为构成型;另一种称为COX-2,为诱导型。COX-1在胃肠、肾脏等组织诱导产生的前列腺素对维持正常的肾血流量、保持胃粘膜完整和稳定内环境有重要作用;COX-2在正常情况下,细胞内水平很低,当受多种致炎因子或细胞因子诱导时可产生大量的COX-2,进而促进组织大量合成致炎性PGs,引起组织的炎性反应,增加外周疼痛感受器的敏感性并作用于骨髓导致中枢痛觉过敏,因此抑制COX-2可起到抗炎镇痛和抗高热效应。传统NSAIDs的胃肠道不良反应(如溃疡和出血等)主要是因为COX-1源的前列腺素生成受抑制,从而破坏了COX-1对胃粘膜的保护作用。选择性COX-2抑制剂可选择性地抑制COX-2而不影响COX-1的保护作用,则在保留传统NSAIDs抗炎镇痛效果的同时尽可能地减少了胃肠道不良反应的发生。
目前市售的NSAIDs中,按其抑制COX-1和COX-2的特征可分为三类:①以抑制COX-1为主的药物,如:吡罗昔康,吲哚美辛;②对COX-1和COX-2的抑制力基本相等的药物,如布洛芬,双氯芬酸;③选择性抑制COX-2的药物,如尼美舒利、美洛昔康、塞来昔布、罗非昔布。我院目前常用的非甾体类消炎药主要有布洛芬、双氯芬酸、美洛昔康等几种,本文对三种药物的不良反应作一比较,结果显示:美洛昔康组患者消化道不良反应的发生率最低,其严重并发症发生率亦最低为0%;而布洛芬组消化道不良反应的发生率最高,其严重并发症的发生率亦最高为10%;双氯芬酸组介于两者之间。早在21世纪初国外就有大量研究显示:选择性COX-2不仅具有良好的抗炎镇痛疗效,严重胃肠道并发症的发生率也大大降低。大型的CLASS[2]和MEDAL[3]研究分别证实,塞来昔布和依托考昔的胃肠道不良反应发生率明显少于传统NSAIDs双氯芬酸或布洛芬。在27个国家中进行的一项随机双盲双模型、前瞻性大规模试验(MELISSA试验),总计9323例患者接受治疗(美洛昔康组7.5 mg/d,4653例;双氯芬酸缓释片组100 mg/d,4688例)。结果显示,美洛昔康7.5 mg/d,30 d组消化道不良反应为13%;而双氯芬酸100 mg/d,30 d组为19%。MELISSA试验同样有力地支持了选择性COX-2抑制剂比传统NSAIDs在胃肠道耐受性方面有很大改进。本文结果进一步证实了这一结果。临床上将抑制两种酶浓度的比值COX-2/COX-1即可表示该药的相对安全性及疗效。美洛昔康的COX-2/COX-1值远低于许多常用的NSAIDs如布洛芬、双氯芬酸、吲哚美辛等。因此,美洛昔康的消化道不良反应小,这是它最大的优势[4]。
然而,2001年结束的VIGOR临床试验发现,选择性COX-2抑制剂可能比传统的NSAIDs更易引起心梗[5]。此后多项研究进一步证实,选择性COX-2抑制剂会增加心血管事件的风险(最突出的是心肌梗死、卒中和充血性心衰)。由于选择性COX-2抑制剂可抑制内皮细胞内COX-2依赖性前列腺素PGI2(具有血管保护性)合成而不影响COX-1源的血栓素TXA2(促血栓形成)生成,因此持续使用COX-2抑制剂可破坏内皮细胞表面“促血栓”和“抗血栓”作用间的平衡,促进血栓形成。但本文结果显示,美洛昔康组患者心血管不良事件发生率虽高于其他两组,但无统计学差异。分析其原因:①样本量较小,存在统计学偏倚;②COX-2抑制剂还可能通过目前尚不清楚的不依赖血小板的机制导致促血栓效应。事实上,越来越多的报道已揭示,大多数非选择性NSAIDs与选择性COX-2抑制剂的心血管风险没有统计学差异。新近发表的MEDAL研究也证实了这一点[6]。目前认为选择性COX-2抑制剂在改变了血管功能、血压调节和心脏保护功能的基础上产生了心血管事件。这些机制不仅是选择性COX-2抑制剂诱发心血管疾病的最合理解释,也是大剂量非选择性NSAIDs增加心血管风险的重要原因。虽然曾有学者提出“非选择性NSAIDs可能通过抑制COX-1对心血管有一定的保护作用”,但血小板COX-1的活性要被抑制95%以上才能抑制血小板的聚集,所以这种“保护作用”在临床上较难实现。目前流行病学研究显示,选择性COX-2抑制剂与大多数非选择性NSAIDs的心血管疾病风险类似,但严重胃肠道不良反应明显减少。因此有专家提出,在严格控制禁忌证的情况下,胃肠道风险大的患者可优先考虑选择性COX-2抑制剂,而对于冠心病或多个冠心病危险因素的患者,应该谨慎使用COX-2抑制剂。
NSAIDs对骨髓抑制的研究相对较少,本文结果显示其引起贫血、粒细胞减少及血小板减少的发生率较低,且A、B、C三组患者无统计学差异。NSAID致粒细胞减少的机制主要为速发型变态反应,这种反应与用药剂量无关,与免疫介导有关[7]。国内尚有研究发现[8],选择性COX-2抑制剂对血小板功能无影响,而双氯芬酸可显著减少血小板聚集并延长出血时间。本文结果提示,布洛芬组患者血小板减少发生率(2.5%)高于双氯芬酸组(1.7%),美洛昔康组无一例发生血小板减少,但均无统计学意义。然而在实际临床工作中无论使用非选择性NSAIDs还是选择性COX-2抑制剂,均应定期随访血常规,及时调整药物及其剂量。
总而言之,随着NSAIDs的广泛应用,广大医师应充分认识到其不良反应。在胃肠道安全方面,选择性COX-2抑制剂与传统的NSAIDs相比具有明显的优越性,但由于其临床应用时间不长,其对于心血管、胃肠道、肾脏、骨髓等方面的安全性还有待于进一步研究和探讨。临床医师应根据患者胃肠道及心血管的危险因素选择恰当的药物进行治疗,并密切随访其不良反应,及时调整药物。
参 考 文 献
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