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皮肤松弛症（Cutis Laxa）又称泛发性皮肤松垂（generalized dermatochalasis）、原发性弹性组织病（primary elastolysis）,系皮肤弹力纤维先天性发育缺陷引起的以皮肤松弛下垂为特征的疾病[1]。皮肤松弛表现以面部最为显著，患者常有眼睑、面颊、颈部松弛和下垂而呈现典型的“猎犬”脸[2-3]。 皮肤松弛症的遗传模式和临床表现具有多样性,可分为常染色体显性遗传型、常染色体隐性遗传型及X连锁隐性遗传型。遗传性皮肤松弛症通常在出生时或婴儿期发病，起初为水肿性改变，以后水肿处皮肤逐渐出现松弛的皱褶，症状逐渐加重，使患者呈现过早衰老的外观。由于缺乏弹性，皮肤提捏后不能短时间内回复至原状。该病的主要治疗方法是整形外科手术治疗，早期进行整形手术治疗不但能改善患者的外观和功能，对患者心理健康更有积极的作用[4]。近年来，随着对该病认识的不断深入，本文将皮肤松弛症相关的研究进展综述如下。
1 遗传性皮肤松弛症的分类与临床表现
1.1常染色体显性遗传皮肤松弛症：常染色体显性遗传性皮肤松弛症病情通常较轻，病变主要累及皮肤，以典型的面部改变及全身性的皮肤松弛形成皱褶为特征，有时可伴有胃肠道憩室、疝气或盆腔脏器脱垂。其罕见的并发症有肺动脉狭窄、主动脉及大动脉扩张、支气管扩张和肺气肿[7-9]。根据过多的皮肤皱褶以及松弛多余的皮肤常可做出早期诊断。大多数常染色体显性遗传型皮肤松弛症患者与ELN基因突变有关。ELN基因突变导致突变的弹性蛋白合成、分泌并参与构成弹性基质，通过改变弹性纤维的结构致病[9-11]。也有学者报道了Fibulin5基因(FBLN5)突变导致的常染色体显性遗传性皮肤松弛症[12]。
1.2 常染色体隐性遗传皮肤松弛症：常染色体隐性遗传皮肤松弛症患者的受累器官及严重性呈现高度异质性[13]。许多种具有典型表现的类型被学者所描述过，但最常见类型为Ⅰ型常染色体隐性遗传性皮肤松弛症、Ⅱ型常染色体隐性遗传性皮肤松弛症(皮肤松弛症伴发育延迟、畸形小头和骨骼异常)和Ⅲ型常染色体隐性遗传性皮肤松弛症(又称De Barsy综合征)。
1.2.1 Ⅰ型常染色体隐性遗传性皮肤松弛症：Ⅰ型常染色体隐性遗传性皮肤松弛症是一类特殊的、伴有典型重度肺气肿和致死性血管病变的疾病。常见系统受累包括肺不张、肺气肿、胃肠道及泌尿生殖系统憩室和血管异常（动脉瘤、纤维肌性动脉发育不良和狭窄）[14]。还可伴有颅骨异常、囟门闭合延迟、关节松弛、臀部错位、腹股沟疝，但较少见。已经有学者在一些重型及致死型检测出fibulin-5(FBLN5) 及fibulin-4(FBLN4、EFEMP2)基因突变，但大多数患者的遗传学病因仍然是未知的[15-17]。
1.2.2 Ⅱ型常染色体隐性遗传性皮肤松弛症：Ⅱ型常染色体隐性遗传性皮肤松弛症是一类伴有发育延迟、智力缺陷和骨骼异常的综合征。其典型的表现是泛发性皮肤多余松弛形成皱褶，但面部皮肤症状较轻。其特征性改变是持续性宽囟门、隆起的额部、轻度尖颅、翻转的“V”型眉毛、向下倾斜的睑裂和龋齿，并常有宫内发育迟缓、臀部错位、鸡胸、脊柱侧凸、腹股沟疝和扁平足[13- 14]。Kornak、 Hucthagowder等[18-19]发现Ⅱ型常染色体隐形遗传皮肤松弛症由编码V-ATPase亚基的ATP6V0A2基因突变导致，而V-ATPase缺陷可通过异常的N-连接和O-连接的糖基化导致多系统代谢性疾病。最近，Guernsey[20]、Reversade[21]在部分Ⅱ型常染色体隐性遗传性皮肤松弛症患者中检测出PYCR1基因突变， PYCR1突变可导致线粒体功能改变及结缔组织老化，进而造成该类患者早衰的表现。
1.2.3 Ⅲ型常染色体隐性遗传性皮肤松弛症：Ⅲ型常染色体隐性遗传性皮肤松弛症又称De Barsy综合征[22]，以头发稀少、角膜异常、宫内发育迟缓和皮肤松弛症等早衰外观为特征。患者出生时皮肤薄、半透明、多皱褶和无弹性并伴有明显可见的静脉。眼睛特征性变化为角膜鲍氏膜弹性纤维降解导致角膜混浊。大部分患者同时有神经及骨骼系统的异常[23],包括认知、语言功能受损、 髋关节脱位、关节活动度大、脊柱侧弯和足部畸形。许多De Barsy综合征患者与Ⅱ型常染色体隐性遗传性皮肤松弛症有重叠的特征，然而肌张力障碍和进行性的角膜异常高度提示De Barsy综合征的诊断[23]，其病理机制和遗传背景尚不明确。最近Reversade[21]与Lin[24]报道部分DeBarsy综合征患者与PYCR1基因突变有关。
1.3 X连锁隐性遗传性皮肤松弛症：X连锁隐性遗传性皮肤松弛症又称枕角综合征（OHS）[22]。此型患者在出生时即有特殊的表现，除了广泛的皮肤松弛，患者还具有典型的面容，包括长人中、鹰钩鼻、高前额、瘦脸和宽大的囟门。系统受累包括慢性腹泻、吸收不良、先天性肾积水、尿道膀胱憩室。骨骼异常包括较囟门宽大和晚闭、鸡胸、髋外翻、管状骨过短、骨盆外生骨疣、脊柱后凸及扁平椎。其诊断性体征是枕骨大孔两侧角状外生骨疣。心血管系统症状，包括直立性低血压、颈动脉迂曲及皮肤瘀血也可出现[25]。X连锁隐性遗传性皮肤松弛症与门克斯病是由编码铜转运体的等位基因ATP7A基因突变所导致的疾病。重度的ATP7A突变导致门克斯病，而较轻度的ATP7A基因突变则导致枕角综合征[25-26]。
2 遗传性皮肤松弛症的诊断及鉴别诊断
皮肤松弛症主要通过临床表现作出诊断，但需要通过组织病理学检查确诊。在弹性纤维染色中，各种类型的皮肤松弛症都显示真皮各层弹性纤维数量减少，剩余的弹性纤维破碎并呈不规则的直径、长度和方向分布。胶原纤维一般是正常的[2, 4, 6]。超微结构的研究显示在看似正常的微纤维框架中沉积着不正常的球状或无定形电子致密弹性蛋白[27-28]。
该病需要与其他表现为皮肤过度伸展但伤口愈合较差和瘢痕明显的疾病相鉴别。主要包括Ehlers-Danlos综合征(皮肤弹性过度)和弹性纤维性假黄瘤[29],皮肤活检有助于鉴别诊断。Ehlers-Danlos综合征有较大组织的脆性和出血倾向，在张力区有形成增生性瘢痕及血管瘤样肿物的倾向。活检显示正常的弹性纤维和杂乱无章的胶原纤维。弹性纤维性假黄瘤患者往往表现出胃肠道和泌尿道出血，皮肤活检标本显示弹性蛋白和胶原蛋白均有降解[4]。
3 遗传性皮肤松弛症的整形外科治疗与预后
皮肤松弛症患者常以面部老化为主诉就诊于整形外科。本病无特效的药物治疗，氨苯砜可以控制早期水肿但不能阻止该病的进展。皮肤松弛症患者伤口愈合良好、瘢痕形成及凝血功能正常，因此没有严重心血管异常的患者具有良好的整形手术指征[3]。整形外科治疗包括睑成形术、面颈部除皱术、眦成形术、颈部上提术和耳垂缩小术等。手术通常可以获得初步满意的结果，可改善早衰的外观并减轻上、下睑下垂和多余皮肤皱褶等造成的视力受损、干眼和慢性刺激等相关症状[3-4,29]。但手术并不能阻止皮肤松弛的再次复发，应当进行患者教育并告知患者要获得满意的效果需进行反复手术。除皱术通常为最先行的手术，Nahas[29]认为行初次除皱术时应当提紧SMAS筋膜，提紧SMAS筋膜有助于上提固定松弛的皮肤组织。后期反复的除皱术时通常不需要再次提紧SMAS筋膜，因为SMAS可以持久地保持其位置，只有皮肤及皮下组织需要反复拉紧。Tamura[30]报道了应用肉毒毒素注射治疗早期皮肤松弛症患者衰老的外观，他认为肉毒素注射除皱术可以作为轻度皮肤松弛症及不愿接受手术治疗患者的保守治疗方法。还需要考虑的是手术时机，如果发病年龄较早并进行性发展，学龄前进行有效的手术治疗可有利于患者的心理健康和社会适应力[3,29]。对于存在系统并发症的患者，手术的决定还受手术耐受力、麻醉风险和生命预后等因素影响。该病预后取决于遗传类型，显性遗传型主要为皮肤损害，预后较好，该类患者寿命一般正常。而隐性遗传性多伴心血管系统损害，受累者常于儿童期死亡。许多学者认为随着患者年龄增加及身体生长，皮肤松弛进展会逐渐减轻，面部外观趋于稳定[2,29]。
4 小结
目前部分患者的发病机制已在基因水平取得重大进展，然而大部分患者的发病机制还不明确。期待其病因学研究进一步突破性进展，这对于皮肤松弛症的临床诊断及治疗具有重要意义。皮肤松弛症患者具有良好的手术指征，早期行整形外科治疗不仅能改善患者早衰的外观，对于其更有着重要的心理和社会学意义。
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[收稿日期]2012-01-09 [修回日期]2012-03-15
编辑/李阳利
