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现有概念定义“难治性消化性溃疡”(intractable peptic ulcer)：经用标准剂量的H2受体拮抗剂治疗后，经胃镜确定。十二指肠溃疡在8周末不愈合，胃溃疡在12周末不愈合者称为“难治性消化性溃疡”。临床上常常又将久治不愈、症状持续存在或短期内再次复发的溃疡归为难治性溃疡。其中，胃溃疡难愈情况比十二指肠溃疡多见，而十二指肠溃疡较胃溃疡更易复发。临床显示，难治性消化性溃疡约占消化性溃疡患者的10％。
1 流行病学
消化性溃疡是临床上的一种常见病、多发病，可见于任何年龄。其中十二指肠溃疡80％见于20-50岁，胃溃疡则大多在50～60岁，较十二指肠溃疡晚10年左右。胃溃疡与十二指肠溃疡发病率大约为1：4.而老年胃溃疡与十二指肠溃疡的发病率约为1.3：1。
2 难治性消化性溃疡病因分析
目前对于难治性消化性溃疡的病因及机制还没有完全阐明，综合近年材料及临床经验分析，导致溃疡难治性原因主要为以下几方面：
2.1 外在因素
2.1.1 吸烟、过度饮酒 烟草中所含的尼古丁有抑制胃粘膜合成前列腺素E2的作用，吸烟使胃粘膜前列腺素E2含量降低，从而导致损伤胃粘膜的修复延缓。吸烟还能引起胆汁反流，亦不利于溃疡的愈合。大量饮酒亦对溃疡愈合有影响。
2.1.2 精神、心理因素 精神心理因素可通过迷走神经机制影响胃、十二指肠分泌、运动和粘膜血运及更新的调控，而溃疡的愈合与胃粘膜血流量及胃粘膜的更新速度有关。大量的临床观察资料表明，长期精神紧张易患溃疡，且溃疡愈合后再遭受精神应激时，溃疡又容易复发。
2.1.3 溃疡源性药物使用 阿司匹林及非固醇类抗炎药、皮质激素、降压药(降压灵、利血平等)等，可影响溃疡愈合。
2.1.4 用药不合理、服药时间不当 许多患者不能按医嘱服药，用药不规律，上腹部不适时服药，症状好转自行停药，致使治疗不彻底。再者，治疗消化性溃疡的药物种类多样，其药效学及药代动力学不尽相同，其最佳服药时间亦有一定的区别，有的患者没有掌握好服药的最佳时间，致使药物吸收及疗效降低，甚至完全无效，从而影响溃疡的愈合。不合理用药：目前认为幽门螺旋杆菌(Hp)感染参与溃疡病的发病机制，使溃疡发生、顽固不愈合复发的重要危险因素。有报道应用抗生素清除Hp试验组溃疡治愈率为92％，单用雷尼替丁未清除Hp的对照组的溃疡治愈率仅为75％，差异具有统计学意义。因此，抗Hp治疗在消化性溃疡治疗中占重要地位。在临床上有一部分患者在行消化性溃疡治疗时未经正规的三联或四联根除Hp的用药，根除Hp后未坚持做到后续的抗酸治疗，使溃疡治疗用药的不规范性。其次，药物配伍不合理，如：胶体铋剂需在酸性介质中才有效，则不宜与制酸药同服。胃复安、吗丁啉等促进胃排空的药则不能和颠茄合剂等延缓胃排空的药同服。根治HP时忽视耐药方面考虑：根据有关资料表明，Hp已对多种抗生素产生了耐药性，其中大环内酯类药物中克拉霉素的耐药率为10％～20％，硝基咪唑类中甲硝唑最高，为10％～70％，β-内酰胺类中的阿莫西林耐药性新近出现，但有报道说其达29％。喹诺酮类以环内沙星为代表，其耐药率也达10％随着该病耐药率的逐步提高，给消化性溃疡的治愈增加了难度。
2.2 内在因素
2.2.1 特殊位置的溃疡 球后溃疡：指发生于十二指肠球部以下的溃疡，多发于十二指肠乳头的近端。位置较深，因此X线及胃镜检查常常漏诊，导致病情的延误。其次，该部位的溃疡对药物治疗不敏感，易出血，溃疡愈合相对困难。幽门管溃疡：此部位的溃疡缺乏典型的溃疡周期性与节律性疼痛。胃酸增多显著，而且对抗酸药反应差，且容易发生梗阻、穿孔和出血。临床上内科治疗，常不能奏效。巨大溃疡：十二指肠溃疡直径大于2cm和胃溃疡直径大于3cm称为巨大溃疡，往往内科治疗不易愈合并易复发，且巨大胃溃疡需排除胃癌的可能性。
2.2.2 继发真菌感染 消化性溃疡并发真菌感染常常致使溃疡难治。合并其他器官或系统慢性疾病：如果消化性溃疡病人合并有慢性肝功能衰竭、慢性心功能不全、肺气肿、肝硬化等，可致胃粘膜淤血缺氧致溃疡长期不愈。甲状旁腺机能亢进、类风湿关节炎也可形成难治性消化性溃疡，Zollinger-Ellison综合征临床表现为难治性消化性溃疡。高胃酸延缓溃疡愈合：有研究表明，难治性十二指肠溃疡的基础泌酸量明显高于一般溃疡患者。机体对H2受体拮抗剂的反应性降低，研究发现，长期应用H2受体拮抗剂可使机体对药物的敏感性下降，致使药物治疗效果受影响。HP持续阳性致粘膜防御机制减弱：持续Hp感染使粘膜防御机制减弱，致溃疡迁延不愈。
2.3 老年人消化性溃疡 老年人消化性溃疡难治主要体现在以下几方面：(1)老年人溃疡临床表现极不典型，常无症状或症状不明显，加之各系统脏器功能衰退，感觉泛化，疼痛更加无规律。(2)老年人本身及家属多不同意胃镜等检查增加了该病的诊断难度。(3)老年人胃肠粘膜血运低下、蠕动缓慢，导致食物滞留，促使胃泌素分泌增多，而使溃疡难以愈合。(4)对老年人消化系统疾病的认识不够高，常常忽视。(5)老年人往往有多系统慢性疾病缠身，如肌肉、关节疾病等，要长期服用非甾体抗炎药(NSAID)，而长期服用NSAID可诱发消化性溃疡，妨碍溃疡的愈合，增加溃疡的复发和出血、穿孔等并发症的发生率。(6)老年人经常忘记按时服药，用药不规律。
3 相关诊疗措施
3.1 尽可能去除影响溃疡愈合的各种难治性因素 戒烟，减少酒精摄入。调整心态，放松心情，减少精神压力，避免应激性损伤。停用溃疡源性药物，尽量减少胃粘膜的刺激。
3.2 提高胃镜发现率，减少漏诊、误诊率 对于医务人员要求行胃镜检查操作时做到仔细，减少漏诊率，尤其对于位置较深的十二指肠球后溃疡，提高胃镜发现率。对于巨大胃溃疡应密切随访。胃镜下应行组织活检和脱落细胞检查排除癌变，做到早发现、早诊断、早治疗。
3.3 规范、规律、彻底用药 予以正规的抗Hp治疗，一般主张三联疗法，若抗Hp治疗失败，可行四联疗法，亦可改用另一种H2受体拮抗剂。对于Hp阳性溃疡者，在抗Hp治疗结束后再给予抑制胃酸分泌治疗，其中胃溃疡疗程不少于4～6周，十二指肠溃疡不少于6～8周。对于难治性溃疡，可适当延长治疗时间。亦予以H2受体拮抗剂常规剂量的半量维持治疗，防止溃疡复发。
3.4 防止耐药 甲硝唑耐药率为10％～70％，因而为防止耐药，可选择替硝唑代替甲硝唑，替硝唑抗Hp作用强。且不易产生耐药。
3.5 合理用药
3.5.1 注意药物配伍 尽量促胃排空的药如吗丁啉与颠茄、654-2等延缓胃排空的药不要合用，以免拮抗：避免把需在酸性介质中方能发挥作用的铋剂与制酸剂同用；同类药物避免同时服用，避免不良反应。
3.5.2 注意最佳服药时间 促胃排空药物、胃粘膜保护剂、抗胆碱药物、抗胃泌素药、抗胃蛋白酶药一般于餐前半小时服用，效果较好；而制酸剂，胃舒平、胃必治等合剂一般于餐后服用；而H2受体拮抗剂如甲氰咪胍、雷尼替丁等于餐时服用效果最佳。
3.6 特殊位置的溃疡治疗
3.6.1 球后溃疡 无并发症时先行内科治疗，由于球后溃疡对药物敏感性不高，且易反复发作。因而在治疗上需严格、持久。若经内科治疗无效。症状、体征无明显改善或并发穿孔等并发症。可考虑行手术治疗。
3.6.2 幽门管溃疡 先行内科治疗，无效者可考虑行胃窦切除和迷走神经切断术。
3.7 对于并发症的处理
3.7.1 溃疡穿孔 对于慢性穿孔或穿孔早期，流入腹腔的胃内容物少、腹膜炎轻，则可先行内科治疗。如经内科治疗无效或急性穿孔症状严重者则考虑手术治疗。
3.7.2 幽门梗阻 可先行胃肠减压，如为水肿、痉挛引起的梗阻经胃肠减压梗阻则可消失，如果因瘢痕形成引起的狭窄，则需外科治疗。
3.7.3 并发真菌感染 在治疗溃疡常规用药的同时可考虑行抗真菌治疗，可同时口服制真菌素或克霉唑等抗真菌药物，直至真菌转阴为止。抗生素使用时间应注意不宜过久。
3.8 老年人溃疡治疗 重视老年溃疡严重性，做到早发现、早治疗，督促合理、规范用药，密切观察病情进展、变化，注意癌变。老年人粘膜修复能力差，且并发全身疾病多，致使溃疡愈合缓慢。因而治疗相对困难，有人主张长期服用H2受体拮抗剂。但也有报告长期用药使药物敏感性下降和出现癌变的情况。对于长期治疗效果不明显，考虑并发穿孔、梗阻、出血或癌变机会大且死亡率高时，可考虑手术治疗。
