【www.zhangdahai.com--教学设计】
[摘要] 系统性红斑狼疮是一种累及关节、皮肤、血液、中枢神经、心、肺、肾等多种系统、器官、组织的自身免疫性疾病。其发病机制十分复杂。近来研究表明，肿瘤坏死因子通过参与细胞的凋亡及局部炎症反应过程，从而引起患者发病。本文就近几年来肿瘤坏死因子在系统性红斑狼疮的研究进展进行综述。
[关键词] 肿瘤坏死因子；系统性红斑狼疮；狼疮肾；自身免疫性疾病
[中图分类号] R593.24+1 [文献标识码]A [文章编号]1674-4721（2011）03（c）-０22－０1
1975年Carswell等发现肿瘤坏死因子（TNF）后，越来越多的研究表明，TNF参与并调节了系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）的细胞因子分泌和炎症趋化等一系列免疫应答反应[1]。本文就近几年TNF与SLE关系的研究进展进行综述。
1 系统性红斑狼疮概述
SLE是由机体免疫系统攻击自身组织产生的自身免疫性疾病，是人类最常见的典型抗原-抗体复合物沉淀性疾病。该病主要侵袭育龄妇女（中国妇女约1∶1 000），对社会造成的危害性极大[2]。目前，从SLE患者血清中已鉴定出30~40种自身抗体，这些抗体与自身抗原结合，引起各种靶器官损伤。
2 肿瘤坏死因子的生物学作用
TNF是一种介导自身免疫反应的重要效应因子，主要来源于激活的T细胞和单核巨噬细胞。在SLE的血清中其水平增高，在外周血中表达增加[3]。TNF主要靠与其受体1、2结合，诱导受体三聚化，并在受体细胞阈上添加信号蛋白，从而发挥作用[4]。
信号蛋白1附着在受体1上，是肿瘤坏死因子受体相关死亡域，承载着3个介质：FADD、RIP-1和TRAF-2。FADD激活Caspase 8，转导凋亡、抗感染信号。RIP-1与TRAF-2也参与了介导抗凋亡和炎症反应，这对于激活核因子产生抗核抗体及分裂素-促蛋白激活途径至关重要[5]。TNF在SLE炎症期刺激水平升高的微血管上皮细胞受体2，引起ICAM-1表达上调，导致SLE的典型蝶形红斑和消化道出血等胃肠道症状[6]。
3 肿瘤坏死因子在系统性红斑狼疮的发病机制
TNF在SLE的异常免疫调节中起到了巨大作用。TNF抑制了急性自身反应淋巴细胞的生理作用，从而导致机体淋巴细胞在发育过程中凋亡异常，造成自身耐受平衡被破坏。TNF诱导T淋巴细胞增殖，表达IL-2受体[7]，通过自分泌途径促进多种细胞因子，激活和产生一系列的自身抗体,引起多脏器免疫损伤。
TNF还是重要的促炎症因子。TNF的上调表达是局部炎症和组织破坏传递反应的导火索。经典MRL/lpr狼疮鼠模型表明：激活TNF信号通路可以通过激活NF-κB来传导炎症信号，从而进入核中，激活促炎症靶基因，使其转录翻译，引发炎症反应[8]。同时，TNF与CD68阳性细胞增殖紧密相关[9]，CD68阳性细胞在巨噬细胞的成熟方面起到了巨大作用，巨噬细胞作用于血管内皮细胞，大量释放组织因子，引发SLE。
4肿瘤坏死因子与狼疮肾
狼疮肾是SLE患者最常见的并发症和死因。Dean等通过对SLE并发肾炎的患者血清进行检验，发现血清中TNF水平均有增高。实验中，取自Dqw1和DR2阳性SLE患者的激活外周单个核细胞所产生的TNF比取自DR3阳性SLE患者的更低。相应地，Dqw1和DR2阳性的SLE患者比DR3阳性的SLE患者更易合并肾炎[10]，充分表明了TNF有保护肾脏免遭SLE侵袭的作用。TNF还被证明在系膜巨噬细胞活化、肾小管上皮凋亡和抗小球抗体诱导的肾衰中发挥了主要作用。
5 前景与展望
在过去几年中，人类对于TNF在SLE的作用已经深入了许多，在鼠模型上的研究也取得了巨大进展。采用人-鼠肿瘤坏死因子嵌合的英夫利昔单抗也被应用在临床中。但由于肿瘤坏死因子基因和MHC基因的紧密连锁等诸多限制，使得TNF在SLE发病中所起的作用仍不是很确切[11]。但相信在不远的将来，我们定会攻破这一难关，为系统性红斑狼疮患者带去福音。
[参考文献]
[1]McElhone K,Abbott J,Teh LS.A review of health related quality of life in systemic lupus erythematosus[J].Lupus,2006,15(10):633-643.
[2]AtzeniF,Sarzi-PuttiniP.Autoantibody production in patients treated with anti-TNF-alpha[J].Expert Rev Clinic Immunology,2008,4(2):275-280.
[3]Liu ZG.Molecular mechanism of TNF signaling and beyond.[J].Cell Research,2005,15(1):24-27.
[4]Cunningh Graham DS,Akil M,Vyse TJ.Association of polymorphisms across the tyrosine kinase gene,TYK2 inUK SLE families[J].Rheumatology,2007,46(6):927-930.
[5]Soforo E,Baumgartner M,Francis L,et al. Induction of systemic lupus erythematosus with tumor necrosis factor blockers[J].Journal of Rheumatology,2010,37(1):204-205.
[6]Niewold TB,Hua J,Lehman TJ,et al.High serum IFN-αactivity is a heritable risk factor for systemic lupus erythematosus[J].Genes and Immunity,2007,8(6):492-502.
[7]Uppal SS,Hayat SJ,Raqhupathy R.Efficacy and safety of infliximab in active SLE:a pilot study[J].Lupus,2009,18(8):690-697.
[8]Niewold TB,Adler JE,Glenn SE,et al.Age-and sex-related patternsserum interferon-αactivity in lupus families[J].Arthritis & Rheumatism,2008,58(7):2113-2119.
[9]Hayat SJ,Uppal SS.Therapeutic efficacy and safety profile of infliximab in active systemic lupus erythematosus[J].ModRheumatol,2007,17(2):174-177.
[10]Fairhurst AM,Mathian A,Connolly JE,et al.Systemic IFN-αdrives kidney nephritis in B6.Sle123 mice[J].European Journal of Immunology,2008,38(7):1948-1960.
[11]Zhang Z,Kyttaris VC,Tsokos GC.The role of IL-23/IL-17 axis in lupus nephritis[J].Journal of immunology,2009,183(5):3160-3169.
（收稿日期：2011-01-18）
