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[摘要] 目的：观察阿托伐他汀治疗伴有颈动脉粥样硬化斑块的高血脂患者的临床疗效。方法：对88例伴颈动脉粥样硬化斑块高血脂患者予晚上临睡前服阿托伐他汀，剂量20 mg，共24周，观察治疗前后颈动脉内膜中层厚度（IMT）、胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、动脉硬化指数（TC―HDL-C）/HDL-C、脂蛋白a [Lp（a）]、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和血液流变学指标的变化。结果：阿托伐他汀能明显消退颈动脉粥样硬化斑块（IMT），治疗后为（0.68±0.18） mm，与治疗前（1.26±0.02） mm比较，P1.2 mm定义为斑块。
1.3 方法
1.3.1 给药方案起始给予阿托伐他汀20 mg/d，每晚睡前服用，共观察24周。
1.3.2 观察项目及指标临床表现与ECG；治疗前及服药后12周末、24周末清晨空腹抽血测查血、尿常规，血生化，肝肾功能，血糖，血K+、Na+、Cl-；血脂全项：TC，TG，低密度脂蛋白（LDL-C），高密度脂蛋白（HDL-C），脂蛋白a[Lp（a）]，计算动脉硬化指数，即（TC―HDL-C）/HDL-C；血液流变学指标：全血比黏度，还原比黏度，血浆黏度，红细胞比容（HCT），平均血小板聚集率（MPAG），IMT值，斑块数目。在采血前1 d晚餐避免高脂饮食及饮酒，伴有高血压、冠心病、糖尿病者继续服用降压药、硝酸酯类药及降糖药。不良反应：详细观察患者有无新出现的不适反应，治疗前存在、用药后加重的反应，反应起始、终止日期及其与试验药物的关系。
1.3.3 疗效判定标准根据1993年卫生部药政局制定的《心血管系统药物临床研究指导原则》评定。显效（达以下任何一项者）：TC下降≥20%，TG下降≥40%，HDL-C 上升≥0.26 mmol/L；有效（达以下任何一项者）：TC下降10%～20%，TG下降20%～ 40%，HDL-C上升0.10～0.26 mmol/L；无效：未达到有效指标者；恶化（达以下任何一项者）：TC 上升≥10%，TG 上升≥10%，HDL-C下降≥0.1 mml/L，（TC―HDL-C）/HDL-C 增高≥10%。以前两者合计为总有效。
1.4 统计分析
采用SPSS 11.0统计软件包进行统计分析，计量资料采用t检验，计数资料采用方差分析，χ2检验。
2 结果
2.1 血脂和疗效比较
按美国国家胆固醇教育计划，治疗后LDL-C0.05），对HCT无影响；MPAG治疗后虽有改善，但与治疗前比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。
2.3 患者IMT水平变化及斑块检出率
见表4。
2.4 不良反应情况
治疗前后实验室检查结果，差异无统计学意义（P>0.05），见表5。
3 讨论
高脂血症是指脂肪代谢或运转异常，使血浆一种或多种脂质高于正常而言[4]。而血脂代谢紊乱，尤其是TC、TG和LDL-C的升高是动脉粥样硬化的主要危险因素[5]。早期给予强而有效的降脂治疗是阻止粥样斑块进一步发生发展的重要基础[6]。在最新的研究报告中，REVERSAL和PROVEIT均强调了强化降脂的重要性[7-8]。对于高血脂患者，在决定用药物治疗前，至少应经过6个月的限制饮食治疗，若治疗欠佳，血脂水平未能达到原来目标，则应进行药物治疗[9]。
近年来，国外大规模临床实验以令人信服的证据表明了他汀类药物可以降低TC和LDL-C。大量研究表明，他汀类药物可以降低斑块中的脂质，从而起到稳定斑块、减少缺血事件再发的作用[10]。对于他汀类药可延缓或逆转IMT的增加，使斑块消退的机制目前尚未完全明了,可能机制主要有：①调脂效果：减少脂质含量。②抗氧化作用：可通过HDL-C抑制金属离子介导的LDL-C的氧化修饰，并具有摄取、贮存、转运及清除过氧化脂的作用；③抗炎作用：通过抑制巨噬细胞和淋巴细胞释放炎性细胞因子，减轻炎症反应；而炎症是目前公认的动脉粥样硬化的主要原因。
与其他他汀类药物相比，阿托伐他汀调脂作用最强[9,11-13],在低剂量时可同时降低富含胆固醇和三酰甘油的脂蛋白。文献报道[14]，阿托伐他汀对HMG-CoA 还原酶抑制作用的50% 抑制浓度（ IC50）为73 nmol/L，而普伐他汀为2 650 nmol/L，阿托伐他汀80 mg/d、辛伐他汀40 mg/d 使血降甲基二羟戊酸（MVA ）浓度分别减少59%和49%。临床资料也证实[15]，阿托伐他汀降胆固醇效应强于辛伐他汀。
阿托伐他汀是一种新型的人工合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，含有一个苯环和氮杂环，进入体内不需代谢即具有生物活性，其分子量较其他他汀类药物大，故其具有见效快、降脂作用强、持续时间长等优点。大量研究表明，该药通过抑制内源性胆固醇的合成，明显降低TG水平，减少颈动脉粥样斑块面积和颈动脉内膜-中层厚度，逆转动脉粥样硬化；其抗动脉硬化作用除可直接作用于血脂外，还可能通过减少血中LDL-C水平，缩小斑块内脂核，减少斑块表面张力，增加内皮细胞，加固斑块纤维帽，最大限度地稳定斑块并使其退缩[11-12]。
通过本临床观察也可以发现，应用阿托伐他汀对伴有颈动脉粥样硬化的高血脂患者进行治疗，对TC、TG与LDL-C的降低均有显著疗效。此外，阿托伐他汀还能升高HDL-C，降低Lp（a）。因此，对混合型高脂血症其优势尤其明显。据有关报道阿托伐他汀能明显降低高脂血症患者血清细胞黏附分子水平，长期使用他汀类药物能延缓动脉粥样硬化的进展，甚至可使粥样硬化病灶缩小或降低[16]。而在本次研究中，笔者观察到阿托伐他汀能显著降低血浆黏度，对全血还原黏度、全血黏度、HCT、MPAG虽在治疗后均有改善，与报道一致。本次研究还显示患者在治疗24周后，颈动脉斑块厚度呈现下降趋势，提示阿托伐他汀治疗动脉粥样硬化有效,但需坚持长期用药。阿托伐他汀通过降低血LDL-C、TG，升高HDL-C，减少脂质浸润，稳定粥样斑块，发挥了抗动脉粥样硬化的作用。因此，阿托伐他汀是一种疗效显著的调脂药物，在心脑血管疾病预防和治疗中发挥很大作用，具有重要的临床意义。但就我国目前状况，他汀类药物的良好临床疗效与实际应用间有很大的差距。这与既往报道的他汀类药物的不良反应使临床医生对他汀类药物的应用有所顾虑有关。他汀类药物的不良反应常见的有消化道症状如恶心、腹胀等，严重的不良反应包括血清肝酶升高（2%）、肌病（1/1 000）、横纹肌溶解症（1～2/10万）。近年来许多大型研究表明他汀类药物主要的不良反应在临床试验中罕见，对大多数用药患者而言，他汀类药物是安全的。据多中心荟萃分析[17]，应用他汀类药物5年，发生致死性和非致死性癌变的危险与他汀类药物无关。说明阿托伐他汀无致癌性。人类大规模长期临床试验中未发现肿瘤发生增加，也未发现本药有致突变作用[18]。
从本研究看，他汀类药物并不是无不良反应的药物，临床治疗中仍应该注意合理应用，检测相关指标，预防与避免副作用发生，及时发现和正确处理副作用。
[参考文献]
[1]Hassan A,Mafkus HS.Genetics and Ischemic Stroke[J].Brain,2000,191:1784-1789.
[2]张熙慕,史美甫.阿托伐他汀―一种新的HMG-CoA还原酶抑制剂[J].中国药师,2000,3(2):83-87.
[3]James IC,Claude L,徐承斌.国家胆固醇教育计划:进展与展望[J].美国医学会杂志(中文版),1999,18(5):267-272.
[4]陈灏珠.内科学[M].4版.北京:人民卫生出版社,1998:7.
[5]陈灏珠.内科学[M].12版.北京:人民卫生出版社,2005:1460.
[6]Kate M,Dote K,Sasaki S,et a1.Coronary plaque vulnerability in metabolic syndrome:assessment of carotid artery morphology in acute coronary syndrome[J].Circ J,2007,71(8):1229-1233.
[7]Nssen SE,Tuzcu EM,Schoenhagen P,et al.Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering theraing therapy on progression of coronary atherosclerosis:a randomized controlled trial[J].JAMA,2004,291:1071.
[8]Cannon CP,Braunwald E,McCabe CH,et al.Pravastatin or Atorvastatin evaluation and infection therapy-thrombolysis in myocardial infartion 22 inverstigators.Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes[J].N Eng J Med,2004,350:1495.
[9]严宝霞.临床药学各论[M].北京:北京医科大学出版社,1999:81-86.
[10]王树岩,杨新春,杨中苏,等.辛伐他汀对急性心肌梗死合并心房颤动患者的疗效观察[J].中华心血管杂志,2008,33(1):88.
[11]李红元,韩迪,王乃东.阿托伐他汀对脑血栓患者血脂及颈动脉粥样硬化的影响[J].山东医药,2007(34):65-66.
[12]Saito S,Takayama T,Honye J,et al.Effect of lipid-lowering therapy on plaquevolume and composition in patient with coronary artery disease evaluated by three dimensional intravascular ultrasound[J].中国循环杂志,2002,11(17):143.
[13]Jones PH,Kafone KS,Iaurora I,et al.Comparative does efficacy study of atorvastatin versus simvastatin,pravastatin,lovastatin and fluvastatin in patiens with hypercholesterolemia(the CURBES study)[J].Am J Cardiol,1998,81(5):585.
[14]N aoumova RP,M araisAD,Mountney J,et al.Plasmamevalonic acid,an index of cholesterol synthesis in vivo,and responsiveness to HM G-COA reductase inhibitors in familial hypercholesterolaem[J].A therosclerosis,1996,119:203-213.
[15]北京阿托伐他汀临床试验协作组.阿托伐他汀治疗高脂血症的疗效和安全性[J].中华心血管病杂志,2001,29(3):132-135.
[16]Downs JR,Clearfield M,Whitney E,et al.Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average choresterol levels[J].JAMA,1998,279:1615-1622.
[17]Byerre LM,Lelorier J.Dostarins caves eancey Ametaanalysis of large randomized elinieal trailas[J].Aon J Med,2001,110(9):716-723.
[18]国家食品药品监督局药品评审中心,四川美达医药软件研究开发有限公司.药物临床信息参考[M].成都:四川科学技术出版社,2004:470-480.
（收稿日期：2010-12-27）
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