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【摘要】 目的 测定阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)并肺动脉高压(pH)患者血浆一氧化碳(CO)、肾上腺髓质素(adrenomedullin,ADM)水平，分析其在pH发生发展中的作用。方法 选2002年3月至2004年10月在郑州大学第一附属医院经多导睡眠仪监测诊断的58例OSAHS患者，分为单纯OSAHS组、OSAHS并pH组，选取30名健康体检者为正常对照组。检测各组血浆CO、ADM水平、RVPEP/AT、AHI、minSaO2及TSaO2水平，并进行相关性分析。结果 单纯OSAHS组及OSAHS并pH组血浆内源性CO、ADM水平［CO:(1．04±0．16)mg/L,ADM:ADM:(54．19±11．60)pg/ml；CO:(1．35±0．13)mg/L,ADM:ADM:(79．82±15．33)pg/ml］均高于正常对照组［CO:(0．51±0．16)mg/L,ADM:(44．73±8．52)pg/ml,P2呈正相关，与minSaO2 呈负相关。结论 CO、ADM共同参与了OSAHS患者pH的发生发展过程。
【关键词】睡眠呼吸暂停；阻塞性；肺动脉高压；一氧化碳；肾上腺髓质素
The plasma levels of endogenous carbon monoxide and adrenomedullin in patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome complicating pulmonary hypertension
CHEN Rui-ying,SUN Pei-zong,JIN Jian-jun.Department of Respiratory Medicine,The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University,Zhengzhou 450052,China
【Abstract】 Objective To study the plasma levels of endogenous carbon monoxide(CO)and adrenomedullin(ADM)in patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome(OSAHS)complicating pulmonary hypertension(pH)and their significance in the development of pH.Methods 48 patients with OSAHS were divided into pure OSAHS group and OSAHS complicating pH group.30 healthy subjects served as a normal control group.The plasma CO and ADM levels,RVPEP/AT,AHI,minSaO2 and TSaO2 were measured and the correlation analysed.Results The plasma CO and ADM levels in pure OSAHS group［CO:(1．04±0．16)mg/L,ADM:(54．19±11．60)pg/ml］and OSAHS complicating pH group［CO:(1．35±0．13)mg/L,ADM:(79．82±15．33)pg/ml］were both significantly higher than those in controls［CO:(0．51±0．16)mg/L,ADM:(44．73±8．52)pg/ml］(P2 and negatively correlated with minSaO2.Conclusion CO and ADM may take part in the development of pH in patients with OSAHS.
【Key words】Sleep apnea； Obstructive; Pulmonary hypertension ;Carbon monoxide; Adrenomedullin
阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome,OSAHS)患者因睡眠状态下反复呼吸暂停和(或)低通气,可导致肺动脉高压[1]。其主要病理基础为反复缺氧/再氧合引起的低氧性肺血管收缩及肺血管重塑，该病理过程涉及到多种血管活性物质的作用。人体内源性一氧化碳(CO)和肾上腺髓质素(adrenomedullin,ADM)是重要的心肺血管保护因子，与肺动脉高压的发生发展关系密切。本文旨在测定OSAHS并肺动脉高压(pulmonary hypertension,pH)患者血浆内源性CO、ADM水平并探讨其临床意义。
1 对象和方法
1．1 研究对象 选2002年3月至2004年10月郑州大学第一附属医院就诊的鼾症患者中经多导睡眠仪监测(PSG)确诊的OSAHS患者58例。诊断符合2002年中华医学会OSAHS诊治指南[2]。男53例，女5例，年龄(42．6±10．4)岁，体重指数(BMI)(25．5±3．7)kg/m2。另选择30例健康体检者为正常对照组,男28例,女2例，年龄(41±9．5)岁，BMI(24．1±2．8)kg/m2。所有受试者均排除高血压、冠心病、糖尿病、肾病及其它可致肺动脉高压的相关疾病。
1．2 研究方法
1．2．1 PSG监测 采用多导睡眠呼吸监测仪进行整晚6~7 h PSG监测。监测项目包括脑电图、眼动图、心电图、颌舌肌电图、最低SaO2(minSaO2)、鼻气流、胸腹运动等,并计算呼吸暂停低通气指数(apnea-hypopnea index,AHI)、血氧饱和度低于90%的时间占总睡眠时间百分比(TSaO2)。nCPAP 治疗:对OSAHS并pH患者行2周nCPAP治疗后再次进行PSG检查。
1．2．2 肺动脉压测定 两组OSAHS患者作多普勒超声心动图测定RVPEP/AT。其正常参考值为0．6~1．0，>1．0提示肺动脉高压[3]。
1．2．3 血浆CO和ET-1水平测定 清晨6时空腹抽肘静脉血5 ml,将3 ml注入含EDTA•Na2 100 μl 的试管中(测CO用),密封后混匀，4℃3 000 r/min离心15 min,分离血浆，-70℃保存待测；另2 ml注入含EDTA•Na250 μl,抑肽酶500 IU试管中，混匀， 3 000 r/min离心15 min,分离血浆，-70℃保存待测。血浆CO水平测定采用Chalmers 血红蛋白结合及联二亚硫酸盐还原法 。血浆ADM水平测定采用放射免疫分析法,放免分析试剂购自北京东亚放免技术研究所,操作严格按照试剂盒说明进行。
1．2．4 统计学方法 数据统计分析采用SPSS13．0软件,数据用均数±标准差(x±s)表示,组间比较采用方差分析和t检验,变量间的相关性采用直线相关回归分析。P2及minSaO2水平 单纯OSAHS组及OSAHS并pH组血浆内源性CO、ADM水平均显著高于正常对照组；OSAHS并pH组又高于单纯OSAHS组(P2水平均明显高于单纯OSAHS组，minSaO2水平则低于后者(P2水平下降，minSaO2水平升高，见表2。
2．3 OSAHS并pH患者血浆内源性CO、ADM水平与RVPEP/AT、AHI、minSaO2及TSaO2的关系 直线相关分析表明,OSAHS并pH患者血浆内源性CO水平与ADM、RVPEP/AT、AHI、TSaO2呈正相关(r=0．492,P2呈负相关(r=-0．662,P2+而来。HO-1是血红素氧化生成CO的主要限速酶，可被多种刺激因素所诱导。低氧、血流动力学异常、氧化应激、感染和某些细胞因子等均可激活HO-1,使内源性CO生成增加，进而参与多种生理及病理过程。
本研究显示，OSAHS并pH组血浆内源性CO水平明显高于单纯OSAHS组及对照组，经nCPAP治疗后血浆CO水平下降，提示CO参与了肺动脉高压形成的病理生理过程。治疗后血浆CO水平下降，表明它可作为判断病情严重程度的一项指标。
内源性CO水平升高的确切机制尚不清楚。低氧性肺动脉高压大鼠肺小动脉HO-1 mRNA表达增高，且缺氧时间愈长表达水平愈高，同时血浆CO水平明显升高[4]，表明缺氧能够刺激CO的合成及分泌。本文资料显示，OSAHS并pH患者夜间minSaO2显著低于单纯OSAHS者，血浆CO水平与minSaO2 呈负相关，与AHI、TSaO2呈正相关，说明低氧是血浆CO水平升高原因。另有资料显示，血流剪切应力和跨壁压增加可致血管平滑肌细胞HO-1 mRNA及蛋白表达增加[5]。本研究发现，OSAHS并pH患者血浆CO水平与RVPEP/AT呈正相关，提示肺动脉压力升高可能通过刺激肺动脉平滑肌细胞合成HO-1多肽增多，使血浆CO水平升高。此外，氧化应激可诱导血管平滑肌细胞HO-1 mRNA高表达[6]。OSAHS患者因反复缺氧/再氧合普遍存在机体氧化应激反应[7]，故推测，氧化应激可能是CO水平升高的另一原因。总之，在OSAHS并pH的发生发展过程中，有多种因素参与了血浆CO水平升高。
体外实验发现，应用HO诱导剂使大鼠肺组织HO-1大量表达，可成功抑制低氧性肺动脉高压发生[4]。给低氧性肺动脉高压大鼠吸入低浓度CO可降低其平均肺动脉压及右心室压[8]。此外，低氧条件下内源性CO可通过抑制某些生长因子的基因表达而抑制肺血管重建，从而延缓肺动脉高压的发展。以上研究表明，CO通过舒张肺血管及抑制肺血管重建，从而在肺动脉高压的病理过程中发挥保护作用。故推测，OSAHS并pH患者血浆CO水平升高具有重要代偿意义。
ADM是由52个氨基酸残基组成的血管活性多肽，具有舒张血管、降低体循环及肺循环压、利钠利尿、抑制血管平滑肌增殖等多种生物学作用，是维持循环稳态的重要调节因子。肺是其合成、分泌和代谢的主要场所之一。本研究中OSAHS并pH患者血浆ADM水平明显高于单纯OSAHS组及对照组，经nCPAP治疗后ADM水平下降，提示ADM参与了肺动脉高压形成的病理生理过程。缺氧、血流动力学负荷及心肌压力负荷过重、心肌肥厚、氧化应激等因素均可刺激ADM释放[9-10]，OSAHS并pH患者血浆ADM水平增高可能与这些因素有关。
体外实验发现，持续皮下注射ADM对慢性低氧所致的肺动脉高压及肺血管重塑有预防和部分逆转作用[11],并抑制血管紧张素Ⅱ或血小板源性生长因子引起血管平滑肌细胞增殖迁移与成纤维细胞胶原增生[12]。上述资料提示,ADM可能通过降低肺动脉压、抑制肺血管重塑从而在肺动脉高压的病理过程中发挥保护作用。
我们的研究发现，OSAHS并pH患者血浆内源性CO水平与ADM、RVPEP/AT、AHI、TSaO2呈正相关，与minSaO2呈负相关，提示二者共同在肺动脉高压的病理生理中发挥代偿作用。通过补充外源性CO、ADM或促进内源性合成增加有望为OSAHS并pH患者的治疗提供新的可能途径。
参考文献
［1］ Bady E,Achkar A,Pascal S,et al.Pulmonary arterial hypertension in patients with sleep apnoea syndrome.Thorax,2000,55(11):934-939.
［2］ 中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸疾病学组.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南(草案).中华内科杂志,2003,42:594-597.
［3］ 刘汉英，李建蓉.超声诊断技术在慢性肺心病中的应用研究［A］.见翁心植.慢性阻塞性肺疾病与肺源性心脏病.北京出版社,1999,130-147.
［4］ Christou H,Morita T,Hsieh CM,et al.Prevention of hypoxia-induced pulmonary hypertension by enhancement of endogenous heme oxygenase-1 in the rat.Cirs Res,2000,23(6):1224-1229.
