【溶栓疗法治疗脑血栓的现状与研究进展】脑血栓溶栓治疗

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  (广西壮族自治区龙泉山医院,广西 柳州 545001)��      摘 要:溶栓疗法在治疗脑血栓中发挥着重要作用,对溶栓治疗脑血栓的现状与研究进展作一综述。�
  关键词:脑血栓;溶栓疗法;现状;研究进展;综述�
  中图分类号:R743.3文献标识码:A文章编号:1673-2197(2009)03-0136-02�
  
  脑血栓(Cerebral Thrombosis)是一类常见且危害严重的缺血性脑血管疾病,是导致老年人病残的最主要原因。流行病学表明,脑血栓约占同期脑血管病总发病数的80%[1]。如何有效地清除脑血栓一直是医学界关注的课题。溶栓疗法为治疗脑血栓的主要疗法,随着对脑梗死病理生理研究的深入,超早期和早期治疗越来越受到重视,脑血栓溶栓疗法的研究也在不断深入和发展,科学的发展和技术的进步也使溶栓领域不断出现新的方法,溶栓疗法在脑血栓的抢救中所起的作用也越来越大[2]。本文就溶栓疗法的作用原理、疗法分类和溶栓剂的最新应用作一综述。 �
  
  1 溶栓疗法的作用机理 �
  
  脑缺血梗塞后,由于缺血、缺氧,钠泵失调,形成梗塞血管前方的脑细胞肿胀及水肿,兴奋性氨基酸大量产生,Ca2+内流加速,细胞内钙超载,细胞崩解,自由基增高,造成细胞膜破坏,细胞线粒体内钙沉积,导致细胞死亡,形成神经细胞不可逆的损伤,引起神经功能缺损,这是致死及致残的主要原因[3]。过去临床上常用的扩张血管治疗,仅能使栓子前移,减轻神经损伤的范围;血液稀释疗法只能降低血液粘滞性,加速血流速度,提高灌注压,增加梗塞区以外的血供,抗血小板聚集对防止血栓继续扩大有利,而难于清除栓子。只有溶辫血栓,重建梗塞区血液供应,才能纠正由于缺血、缺氧形成的缺血瀑布样改变,防止兴奋性氨基酸增高、钙内流、自由基释放等生物化学改变,改善梗塞区外的脑水肿半暗带的功能,从根本上终止这种恶性循环,减少神经细胞的死亡。特别是在梗塞后6h以内的早期或超早期的溶栓治疗,是急性脑梗塞最有效、最有希望的治疗方法[4]。�
  2 溶栓疗法分类 �
  
  溶栓治疗包括动脉内溶栓、静脉内溶栓、动静脉联合溶栓、器械辅助溶栓、超声波溶栓等方法,现将目前最常使用的疗法介绍如下。�
  2.1 静脉溶栓治疗�
  通过静脉注入溶栓剂来溶解血栓,该法在临床应用最早,也最为普通。由于给药及时,操作简便,无需特殊设备,并且积累的经验也较多,因而至今仍广为应用。其主要缺点是用药量大、特异性低、疗效欠佳且并发出血的可能性较大。常用的溶栓剂有链激酶(SK)、尿激酶(UK)、单链尿激酶(pro-UK)、组织性纤溶酶原活化剂(t-PA)、重组型人组织性纤溶酶原活化剂(t-PA)等。SK和UK属第一代溶栓剂,SK来源于乙型溶血性链球菌,是最早用于临床的溶栓剂。因其循环半衰期短,易于引起全身纤溶激活,增加出血危险,并且具有一定抗原性,可引发过敏反应,美国心脏学会和神经学会顾问委员会对急性缺血性脑梗死的治疗建议中不推荐SK溶栓,但由于其价格相对低廉,当今仍有使用。UK为人尿中提取的一种蛋白水解酶,能激活纤溶酶原,预防血栓再形成。由于源自人体,无抗原性,溶栓迅速有效,因此国内脑血栓溶栓治疗仍以UK为主。但其半衰期较短(约15min),长期大量用药有全身性出血的倾向,口服一般无效。pro-UK、t-PA、rt-PA属第二代溶栓剂,特异性强,溶栓快,出血的并发症少。Hacke[5]统计了2000例临床案例后认为,对于急性缺血性中风宜用t-PA而不宜用SK,因为SK可增加脑出血的发生而使死亡率升高。Adams等[6]认为,静脉溶栓时,PA的用量如控制在0.85mg/kg以下则可避免出血的并发症。一般认为在发病后6小时以内脑水肿、脑肿胀的形成不明显,再通后一般不会产生再灌注后脑损害,病变可逆,效果较好。�
  2.2 动脉溶栓治疗�
  局部动脉内灌注溶栓剂治疗脑血栓是近年来随着微导管技术和介入放射技术的发展而兴起的。由于微导管可以达到血栓或血栓附近,因而具有用药少、作用强、特异性高、对身体其他部位影响小等优点,从而克服了静脉溶栓治疗的局限性。近年来相关临床报道逐渐增多,但其推广明显受到设备条件的限制,且由于操作耗时,容易错过最佳抢救时机。杨树源等[7]应用超导技术对37例急性脑梗死病人临近梗死部位的脑血管内注入溶栓药物治疗,其中22例使用蝮蛇抗栓酶,15例使用尿激酶溶栓。结果:27.03%的患者在6小时内,24.32%在7~12小时内,21.63%在13~24小时内,24.32%在25~48小时内,27%在48小时以后溶栓;溶栓后症状明显好转者占59.5%,好转者21.6%,无改善18.9%,其中2例于溶栓后9天及1个月死亡,两种药物组疗效差异无统计学意义。术后血管再通及侧支循环开放率为74.3%。根据目前的文献报道,与静脉溶栓法比较,动脉溶栓法有较高的血管再通率和临床好转率。郑加生等[8]对一组50例脑梗死病人用超选择性动脉插臂注入UK治疗,用药时间为发病后6小时以内,病人血压控制在160/95mmHg以下,均无意识障碍。平均UK用量为105.7万u。经DSA证实血管再通者占62%,症状改善者占58%,24~48小时症状完全恢复者占40%,并发脑出血者占20%。�
  2.3 动静脉合用溶栓�
  动静脉溶栓各有其局限性,近来临床上逐渐兴起将两者结合进行治疗的方法。由于静脉溶栓操作比较简便,一般先进行静脉溶栓以争得时机,然后再根据有关条件来加用动脉溶栓。该法将上述两法结合起来,既能在血栓局部形成高浓度的溶栓剂,又能长时间维持溶栓剂的有效血浓度,因而具有较好的疗效,并且降低了再梗死的可能性。其弊端在于增大了出血并发症的可能性,因此采用前一定要权衡利弊。Qureshi等[9]进行了一项随机、双盲、多中心的试验:随机分配,一组(17例,IV/IA)先静脉滴注rt-PA,前1分钟滴入总量的10%,其余在30分钟内滴入,随后进行血管造影检查,并行局部脑动脉微导管给药溶栓;另一组(18例,placebo/IA)只用安慰剂和同样方式的动脉给药。结果:观察3个月,IV/IA组的良好率、再灌注均优于placebo/IA组。24~48小时内重度出血:placebo/IA组发生l例,IV/IA组发生2例,其中l例有生命危险;中度出血:placebo/IA组发生1例,IV/IA组发生2例。但上述结果均无统计学意义。由于例数少,上述临床试验尚不足以说明问题。�
  
  3 新型溶栓剂的应用�
  
  为了克服以往溶栓剂的不足,科学工作者利用嵌和体和靶向溶栓剂等技术改造已有的溶栓剂,得到了许多具有潜在应用价值的制剂,达到了延长半衰期、提高选择性和减少不良反应等目的[10]。但这些新型溶栓剂大多数处于动物实验阶段,还需进一步的研究。�
  3.1 靶向溶栓剂�
  靶向溶栓目的在于将溶栓药物特异性靶向到血栓部位[11]。一种方法是利用单克隆抗体与其相应抗原的高度特异性亲和作用,实现溶栓剂的靶向作用,以提高溶栓效率,降低全身出血等不良反应。袁洪卫等[12]利用抗纤维蛋白单克隆抗体AF8E5特异性针对纤维蛋白B.链N端七肽,与纤维蛋白原无交叉反应这一特性,将AF8E5与UK连接,体外溶栓和金仓鼠肺栓塞模型溶栓均比相同剂量UK高4倍左右。导向溶栓的研究目前多处于实验室阶段。由于来源于动物的单克隆抗体的异体成分会引起人体免疫反应、过敏反应甚至危及生命,因而还需进一步改进。另一种方法应用脂质体包裹已有溶栓剂t-PA或SK等,促进了溶栓剂被递送到血栓及其附近的浓度,并大大降低了出血等并发症。研究表明,脂质体包裹SK恢复血管再通的时间是游离SK的50%。凌世长等[13]应用精-甘-天-丝氨酸四肽(RGDS)修饰的脂质体包裹UK,利用RGDS与活化血小板表面的纤维蛋白原受体的特异性亲和作用,引导脂质体溶栓剂的靶向性溶栓效应。�
  3.2 嵌合体纤溶酶�
  此酶采用基因重组技术或化学偶联方法将纤溶酶与其它多功能肽(如含有酶原结构域、具有抗凝血酶、抗血小板聚集活性、能特异识别纤维蛋白的多肽)结合起来所形成的嵌合体蛋白质,通过优化组合来提高它的特异性,减少副作用。刘志刚等[l4]构建了一种人源化单链抗体――低分子量UK的融合蛋白(IIn-UK),该融合蛋白兼有单链抗体对纤维蛋白的亲和性和UK的溶栓活性。�
  理想的脑血栓药物治疗应具备以下特点:较长半衰期,允许注射,颅内出血危险小,价格合理等[15]。目前溶栓剂虽有很大发展,但仍然存在一些弊端,开发出高效、低毒、价廉且适合我国国情的的新型溶栓药物,仍是我国医药科研工作者面临的一项艰巨任务。�
  参考文献:�
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  (责任编辑:曾楚华)

本文来源:http://www.zhangdahai.com/qiyewenhua/qiyegongzuozongjie/2019/0322/29683.html

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