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[摘要] 目的：观察蛋白酶抑制剂乌司他丁对脓毒性休克患者肺损伤的防治作用并探讨其作用机制。方法:将脓毒性休克患者随机分成A、B两组，A组42例为治疗组，B组42例为对照组。两组患者均按照《拯救严重脓毒血症和感染性休克治疗指南》和《急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南》处理，A组加用乌司他丁20万U加生理盐水20 ml静脉注射，每8 h 1次，连续应用1周。分别观察两组患者的动脉血气分析、APACHE-Ⅱ评分和肺损伤Murray评分，计算多器官功能障碍综合征（MODS）发生率和病死率。结果:和B组比较，A组的氧合指数、APACHE-Ⅱ评分和MODS发生率明显改善（P＜0.05），肺损伤Murray评分和病死率下降不明显（P＞0.05）。结论：乌司他丁可以减轻脓毒性休克患者的肺损伤，保护肺功能，降低MODS发生率。
［关键词］ 乌司他丁； 急性肺损伤； 急性呼吸窘迫综合征； 脓毒性休克； 炎症反应
［中图分类号］ R541.64; R563.8 ［文献标识码］ A ［文章编号］ 1671-7562（2011）01-0041-04
doi:10.3969/j.issn.1671-7562.2011.01.省略
Clinical study of ulinastatin on lung injury in patients with septic shock
LI Jian-qiu, LAI Jian-bo, LIU Chen-feng, YAO Zhi-jun, CHEN Shao-lin,
CHEN Xing-wang, ZHOU Hua-feng, ZHANG Min-zhi
（Shenzhen Shajing Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University, Shenzhen 518104, China）
［Abstract］ Objective: To observe the effects of Ulinastatin on lung injury in patients with septic shock complicating with ALI or ARDS, and explore its mechanisms. Methods: Patients with septic shock complicating with ALI or ARDS were randomly divided into two groups: group A was treatment group（n42）, group B control group（n42）, who were treated according the Guideline of Rescuing Severe Septic Shock and the Guideline of the Diagnosis and Therapy for ALI/ARDS. The patients in group A received Ulinastatin 200,000 units intravenous every eight hours for one week. Parameters of arterial blood gas, oxygenation index（PaO2/FiO2）, acute physiology and chronic health evaluation-Ⅱ（APACHE-Ⅱ） score and lung injury Murray"s score were measured respectively, and the rate of MODS and mortality were calculated. Results: In comparison with control group, PaO2/FiO2 , APACHE-Ⅱscore and the rate of MODS improved obviously（P＜0.05）， lung injury Murray"s score and mortality didn"t decrease obviously（P＞0.05） in treatment group. Conclusion: Trypsin inhibitors―Ulinastatin can mitigate lung injury, protect lung function and reduce the occurrence of MODS in patients with septic shock complicating with ALI or ARDS.
［Key words］ ulinastatin; acute lung injury； acute respiratory distress syndrome； septic shock； inflammatory response
脓毒性休克是ICU病房中常见的危重症，容易诱发或合并多器官功能障碍综合征（MODS），而肺是最常见而且是较早出现损害的器官，表现为急性肺损伤（ALI）和（或）急性呼吸窘迫综合征（ARDS），其死亡率高达32%～50%［1］。而这种肺损伤可以是直接或间接打击造成的，目前认为这种无论是感染或创伤、直接或间接所致的ALI或ARDS，是体内炎症反应失控的结果，其可能有两种极端的表现，一是大量的促炎介质失控性释放，体内的抗炎介质不足以抵消其作用，导致全身炎症反应综合征（SIRS）；二是内源性抗炎介质释放过多，导致过度的抗炎反应综合征（compensatory anti-inflammatory response syndrome, CARS）。SIRS和CARS失控，向MODS发展，不仅损伤局部的组织和器官，并且可以打击远隔器官，损伤肺功能［2］114-117。本研究观察蛋白酶抑制剂乌司他丁对脓毒性休克患者肺损伤的防治作用并探讨其作用机制。
1 资料与方法
1.1 病例选择及分组
选择我院2006年1月至2010年6月符合脓毒性休克诊断并ALI/ARDS诊断标准［3］同时排除原有支气管疾病和肺部疾病者共84例，按照病因相同、年龄相仿的原则分成A、B两组，A组42例为治疗组，B组42例为对照组，两组患者一般资料具有可比性（P＞0.05），详见表1。
表1 两组患者一般资料的比较
注：表中单位除标注者外均为例
1.2 治疗方法
两组均常规按照《成人严重脓毒血症和感染性休克治疗指南》［4］和《急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南》［3］治疗，包括液体复苏和管理，抗生素、血管活性药物、糖皮质激素应用，呼吸支持机械通气和血糖管理，密切监测生命体征、SaO2、CVP和尿量，并遵照严重感染早期集束化导向治疗方案［2］4-6处理。A组在常规资料基础上加用乌司他丁20万U加生理盐水20 ml静脉注射，每8 h 1 次，连续应用1周。
1.3 观察指标
两组患者治疗过程分别于第1、3、5和7天检测动脉血气分析指标，计算氧合指数（PaO2/FiO2）、APACHE-Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation-Ⅱ）评分和肺损伤Murray评分［5］。各指标第1、3、5及7天的所有数据集合取±s进行比较，并观察1周内两组患者MODS发生率和病死率。MODS诊断标准参照1992年美国胸科医生学会和危重病学会（ACCP/SCCM）制定的标准［6］。
1.4 统计学处理
计量资料用±s表示，行t检验；计数资料用χ2检验；所有数据用SPSS 14.0软件统计，P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
治疗后，和B组比较，A组PaO2/FiO2和APACHE-Ⅱ评分明显改善（P＜0.05），MODS的发生率也明显下降（P＜0.05），肺损伤Murray评分和死亡率下降不明显（P＞0.05），详见表2。
表2 两组患者观察指标比较
注：括号内为百分率；1 mmHg0.133 kPa
3 讨 论
肺脏有人体最丰富的毛细血管床，ALI或ARDS是感染和（或）严重创伤导致全身炎症反应失控的结果，大量的炎症细胞、炎症因子和氧自由基在肺脏聚集和扣留，肺脏成为炎症反应和氧化应激反应的重灾区，从而直接或间接损伤肺功能［2］114-117。脓毒性休克时，细菌、内毒素和（或）创伤刺激，粒细胞和巨噬细胞释放出大量炎症介质，包括INF-α、IL-1、IL-6、IL-8和血小板活化因子，始动和放大炎症反应，损伤肺组织，引起肺泡壁毛细血管广泛渗出，粒细胞和巨噬细胞释放出大量蛋白酶包括各种组织蛋白酶、蛋白水解酶、胶原酶、血浆酶原激活因子和类胰蛋白酶，特别是中性粒细胞弹性蛋白酶与肺组织的损伤有非常密切的关系。脓毒性休克再灌注损伤后，体内和肺内反映氧自由基水平的丙二醛（MDA）［7］和反映氧化应激水平的血红素氧化酶-1（HO-1）［8］水平均明显升高，提示体内及肺内氧化应激反应水平明显增强。
乌司他丁是在肝脏合成，从尿液中分离提纯的一种内源性的广谱蛋白酶抑制剂，能够抑制胰蛋白酶、α-糜蛋白酶、巯基酶、纤溶酶和中性粒细胞弹性蛋白酶等多种酶活性［9］，并能够调节炎症因子的释放，稳定溶酶体膜，抑制溶酶体酶炎症因子的释放和心肌抑制因子（MDF）的产生，对超氧化物的产生有抑制和清除的作用［10］。洪卫东等［9］研究证实，乌司他丁可以改善胸部损伤合并ALI患者的肺功能，降低血INF-α、IL-6和MDA的水平，从而降低MODS发生率和病死率。国内外学者［11-12］研究证实,在体外循环手术中,乌司他丁可以通过抑制中性粒细胞弹性蛋白酶、IL-6及IL-8等炎症介质和细胞因子在肺组织的聚集和扣留，并清除氧自由基而发挥明显的肺功能保护作用。陈杰等［13］研究证明,在各种原因所致的ARDS患者中，乌司他丁可以降低血清和肺泡灌洗液的降钙素原水平，抑制炎症反应，改善氧合及病死率。卫文俊等［14］研究证实,在急性坏死性胰腺炎患者中，乌司他丁可以抑制由TLRs（toll like receptors）介导，以INF-α为中心的瀑链式炎症反应，从而达到保护肺组织的作用。林春水等［7］研究证明,在治疗失血性休克中，乌司他丁可以提高体内超氧化物歧化酶（SOD）活力，降低HO-1的表达，增强氧自由基的清除能力，降低体内氧化应激反应水平，从而减轻肺组织的损伤。此外，乌司他丁还能够通过影响细胞内信息传递路径上酶的活性来促进抑炎因子IL-10的合成和分泌，IL-10能够抑制巨噬细胞和中性粒细胞合成和分泌INF-α、IL-1、IL-2和催化因子，抑制内皮细胞和白细胞活化后组织因子的表达［15-16］，通过上述各种机制，乌司他丁具有多方位、立体式和集束化的调控体内炎症反应，清除氧自由基，降低体内氧化应激水平，从而防治肺损伤的作用。从表2可以看出，治疗组应用乌司他丁后氧分压、氧合指数、APACHE-Ⅱ评分和MODS的发生率均有明显的改善（P＜0.05），提示乌司他丁对各种原因所致的肺损伤有明显的保护作用。治疗组的肺损伤Murray评分下降不明显（P＞0.05），其原因可能是远隔器官打击所致的肺损伤多数发生在病后第6～7天，此时肺部影像学才出现明显的渗出改变。本组资料观察时间是在1周以内，而且有相当一部分病例的肺损伤是远隔器官打击间接所致，治疗组是32例，对照组是33例。治疗组患者病死率下降不明显（P＞0.05），究其原因，可能是两组中死亡的病例绝大多数是因为合并严重的颅脑损伤而死亡，治疗组6例，对照组7例，此类患者的死亡难以避免，故其对死亡率的比较可能会产生较大的影响。
虽然目前国内外公认ARDS和MODS是体内瀑链式的炎症反应失控的结果，ARDS是MODS在肺脏的表现，但是应用某一促炎因子的单克隆抗体或拮抗剂抑制炎症反应治疗SIRS的效果欠佳，未能有效阻碍SIRS向MODS发展［3］。肾上腺糖皮质激素虽有强大的抗炎作用，但是其会抑制免疫反应，而且长期大剂量应用会增加高血糖、应激性溃疡、二重感染和股骨头坏死的风险，并且可能会增加ARDS的病死率［3］。因此，研究一类多方位、立体式和集束化调控炎症反应的内源性物质是当前和今后SIRS和MODS研究领域的重点和难点。乌司他丁虽然是目前治疗ARDS不错的选择，但其不能代替基础疾病的治疗和液体复苏及管理、抗生素、机械通气、持续性血液净化等治疗。希望不久的将来，新的、更加有效的调控炎症反应的药物能够研制成功并用于临床。
［参考文献］
［1］ GIBOT S, CRAVOISY A, KOLOPP-SARDA M N, et al. Time-course of s TREM（soluble triggering receptor expressed on myeloid cells）-1, procalcition, and C-reactive protein plasma concentrations during sepsis［J］. Crit Care Med,2005,33（4）:792.
［2］ 邱海波.ICU主治医师手册［M］.南京:江苏科学技术出版社，2007：4-6，114-117.
［3］ 中华医学会重症医学分会.急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南（2006）［J］.中国危重病急救医学，2006，18（12）:706-711.
［4］ 邱海波，刘大为.2004年严重感染和感染性休克治疗指南概要［J］.中国危重病急救医学，2004，16（7）：390-393.
［5］ 邱海波，周韶霞.多器官功能障碍综合征现代治疗［M］.北京：人民军医出版社，2001：90-91.
［6］ American College of Chest Physician/Society of Critical CareMedicine Consensus. Definitions for sepsis and organ failure andguidelines for the use of innovative therapies in sepsis［J］. Crit Care Med，1992，20:864.
［7］ 林春水，刘朋，赵亚娟，等.乌司他丁对失血性休克大鼠肺损伤的保护作用［J］.南方医科大学学报，2009，29（5）：876-879.
［8］ RYTER S W, OTTERBEIE L E, MORSE D, et al. Heme oxygenase/carbon monoxide signaling pathways: regulation and functional significance［J］. Mol Cell Biochem, 2002,234（1）:249-263.
［9］ 洪卫东，刘志勇.乌司他丁在胸部损伤合并肺挫伤中抗侵袭作用的临床研究［J］.现代医学，2008，36（6）：181-184.
［10］ 管向东，黄伟顺.乌司他丁在急性肺损伤中应用的研究进展［J］.中华医学杂志，2006，31（86）：2224-2226.
［11］ 贾辉，刘志勇.乌司他丁在体外循环心脏手术中的应用［J］.现代医学，2002，30（6）：207-210.
［12］ NAKANISHI K, TAKEDA S, SAKAMOTO A, et al. Effect of ulinastatin on the cardiopulmonary bypass-induced hemodynamic instability and pulmonary dysfunction ［J］. Crit Care Med， 2006,34:1-7
［13］ 陈杰,李文放.乌司他丁对急性呼吸窘迫综合征患者体内降钙素原水平的影响［J］. 解放军医学杂志，2007，32（12）：1318.
［14］ 卫文俊，王玉蓉，于长久，等.乌司他丁对急性坏死性胰腺炎大鼠肺组织Toll样受体4表达的影响［J］.现代医学，2009，37（3）：189-192.
［15］ OHERHOLZER A， OBERHOLZER C， MOLDAWER L. Cytokine signaling regulation of the immune response in normal and critically ill states［J］. Crit Care Med， 2000，28（1）:3-12.
［16］ AMBIRU S， MIYAZAKI M， SASADA K， et al. Effect of perioperative protease inhibitor on inflammatory cytokines and phase proteins in patients with hepatic resection［J］. Dig Surg, 2000,17（4）:337-343.
