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支气管哮喘是是由嗜酸粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。临床症状表现为喘息、气急、胸闷或者咳嗽等症状,通常在夜间或者清晨发作及加剧。对于支气管哮喘治疗来说,大致分为药物治疗和非药物治疗,药物治疗主要有糖皮质激素、β2受体激动剂、白三烯调节剂、茶碱、抗胆碱药、抗IgE治疗、变应原特异性免疫治疗、其他治疗等。非药物治疗主要有机械通气等。本文重点综述支气管哮喘的诊断及药物治疗。
1 诊断
对于支气管哮喘的诊断,目前除了依靠临床症状做出诊断外,临床上常进行相关的辅助试验来协助诊断、分析病情和施行最佳的治疗方案:①通气功能指标,FEV1主要反映大气道的功能,最大呼气中段流速、呼出75%肺活量时的呼气流量主要反映小气道的功能,而肺活量中段呼气流速、呼出75%肺活量时的呼气流量更能客观地反映小气道阻塞的程度;②支气管激发试验、舒张试验及运动(平板)试验主要是用来测定气道的反应性。支气管反应性增加,可作为起到炎症的早期诊断指标,根据反应性发生改变,可以推断药物的疗效。对于有哮喘症状但肺功能正常,测定气道反应性和PEF日内变异率有助于确诊哮喘[1];③对痰液中嗜酸粒细胞或中性粒细胞进行计数可用来评估与哮喘相关的气道炎症状况[2];④呼出气中的NO也可作为哮喘时气道炎症的无创性标志物[3]。痰液嗜酸粒细胞和呼出气中的NO检查有助于选择最佳哮喘治疗方案;⑤可通过变应原皮试或血清特异性IgE测定证实哮喘患者的变态反应状态,有助于了解引起哮喘发生和加重的危险因素,有利于施行特异性免疫治疗方案。
2 药物治疗
2.1 激素 激素是治疗哮喘首选药物,激素可以干扰花生四烯酸代谢过程;减少毛细血管渗出;抑制相关细胞因子生成;抑制炎性细胞的迁移和活化;提高气道平滑肌对β2受体激动剂的反应性。激素的给药途径通常有吸入、口服、和静脉给药,但吸入是首选给药方式。
2.1.1 吸入给药 吸入给药药物可以直接作用于呼吸道,在局部发挥抗炎作用,可以有效的减轻呼吸症状、提高患者的生活质量、改善患者的肺功能、降低起到高反应性、降低病死率。全身的副作用几乎没有。但吸入激素在口咽部局部的不良反应包括声音嘶哑、咽部不适和念珠菌感染。吸药后及时用清水含漱口咽部,选用干粉吸入剂或加用储雾器可减少上述不良反应。吸入给药的激素主要有:二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松、环索奈德等。
2.1.2 口服给药和静脉给药 对于口服给药来说,主要用于中度哮喘发作、慢性持续哮喘吸入大剂量激素联合治疗无效的患者,这类激素的半衰期较短,比如泼尼松、泼尼松龙等。由于长期口服激素可以引起骨质疏松、高血压、糖尿病等不良反应,所以治疗时要慎重应用并随访。有报道长期全身使用激素的哮喘患者可感染疱疹病毒[4],尽量避免此类患者暴露于疱疹病毒。全身使用激素不是常用缓解哮喘的疗法,但全身应用激素对于严重的急性哮喘是需要。静脉给药:严重急性哮喘发作时,可通过静脉给予琥珀酸氢化可的松[5],或甲泼尼龙。
2.2 β2受体激动剂 β2受体激动剂通过作用于气道平滑肌和肥大细胞上的β2受体,使起到平滑肌舒张、使肥大细胞核嗜碱性粒细胞释放相关介质,同时使毛细血管的通透性降低等。此类的药物较多,短效有沙丁胺醇、特布他林等:常采用吸入给药,这类药物要间歇给药,不宜长期单一给药,否则可能导致骨骼肌震颤、低血钾[6]、心律紊乱等不良反应。沙丁胺醇、特布他林、丙卡特罗片可口服给药,不良反应比吸入给药时明显增多。现在有贴剂给药,如妥洛特罗[7]。贴剂给药使用方法很简单,每天只需要贴一次,可以减少全身不良反应。现在多采用激素和β2受体激动剂联合吸入治疗哮喘,这样可以减少激素的剂量但同时促进激素的疗效,较少了激素吸入时的不良反应,适合于中到重度持续哮喘患者的长期治疗。
2.3 白三烯受体拮抗剂 白三烯受体拮抗剂主要有半胱氨酰白三烯受体拮抗剂和5脂氧化酶抑制剂。除吸入激素外,是惟一可单独应用的长效控制药,可作为轻度哮喘的替代治疗药物和中重度哮喘的联合治疗用药。目前在国内应用主要是半胱氨酰白三烯受体拮抗剂。陈爱欢等认为半胱氨酰白三烯受体拮抗剂对各种严重程度哮喘均具有缓解哮喘症状及改善肺功能的作用,且具有服用方便、不良反应少、耐受性好的优点[8]。而吴永红等[9]认为白三烯水平高的哮喘患者对白三烯受体拮抗剂反应好;不同类型的哮喘患者对白三烯拮抗剂的反应性不同.其中夜间哮喘反应最好;夜间哮喘患者的夜间白三烯浓度较白天高,呈现昼夜节律性,而非夜间哮喘患者则未显示此昼夜节律。
2.4 茶碱 具有舒张支气管平滑肌作用,并具有强心、利尿、扩张冠状动脉、兴奋呼吸中枢和呼吸肌等作用。茶碱有口服和静脉给药。但是在应用茶碱时要注意影响茶碱代谢的因素,如发热、妊娠,抗结核治疗可以降低茶碱的血药浓度;甲氰咪胍或喹诺酮类、大环内酯类等药物可使茶碱代谢减慢,而增加茶碱的毒性。临床应用时,要适当调整剂量。多索茶碱是一种长效茶碱制剂,作用与氨茶碱相同,但不良反应较轻[10]。双羟丙茶碱的作用较弱,不良反应也较少。
2.5 抗胆碱药 吸入抗胆碱药物可阻断节后迷走神经传出支,通过降低迷走神经张力而舒张支气管。虽然舒张支气管的作用比β2受体激动剂弱,起效也较慢,然而长期应用不容易产生耐药。如溴化异丙托品、溴化氧托品和溴化泰乌托品等。溴化泰乌托品(噻托溴铵,司力华),噻托溴铵是选择性M3受体阻滞剂。应用噻托溴铵后β受体密度无显著变化。这表明噻托溴铵治疗哮喘与B受体无关。噻托溴铵治疗后FEVl、PEF增加值较溴化异丙托品组高,差异显著,显示出噻托溴铵疗效较好[11]。
2.6 抗IgE治疗 抗IgE单克隆抗体 (omalizumab)可选择性地与IgEε重链Fe片断的Cε3区结合。它与血循环中游离的IgE结合,从而抑制了IgE介导的免疫反应,抗IgE抗体治疗能够减少哮喘患者急性发作,降低吸入激素量,改善哮喘症状、肺功能以及生活质量[12]。
2.7 变应原特异性免疫疗法 吸入变应原提取液,可减轻哮喘症状和降低气道高反应性,适用于变应原明确但难以避免的哮喘患者,如鲁广肃等应用变应原疫菌(AV)雾化吸入治疗哮喘,取得良好疗效[13]。
2.8 其他药物 如酮替芬、氯雷他定、阿司咪唑、氮卓司丁、特非那丁等具有抗变态反应作用,在哮喘治疗中的作用较弱。可用于伴有变应性鼻炎哮喘患者的治疗;曲尼司特、瑞吡司特等可应用于轻至中度哮喘的治疗;口服免疫调节剂(甲氨蝶呤、环孢素、金制剂等)
参 考 文 献
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