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摘要：根据目前研究的现状，全面了解COX-2、TGF-B与肝纤维化进展的所有阶段是如何互动有着重要的意义，对COX-2、TGF-β的检测将有利于从的基因水平上进一步认识，掌握其引起肝纤维化发生、发展的相关机理及作用位点，有利于开展以COX-2,TGF-β及其转导通路为靶点的靶向基因治疗技术，为临床上防治肝纤维化提供新的策略和理论依据。
关键词：肝纤维化；环氧合酶-2；转化生长因-β
中图分类号：R657.3 文献标志码：A 文章编号：1672-4208(2011)20-0046-03
肝纤维化是肝脏各种肝损伤的慢性病理过程，是慢性肝炎向肝硬化发展的重要病理过程，是机体的一种抗损伤反应。目前研究发现多种细胞因子与肝纤维化关系密切，其中COX-2在细胞因子、炎症介质、氧化应激等多种因素刺激下表达上升，诱导肝纤维化进展。TGF-B在肝纤维化进展过程中具备活化HSC、增加ECM表达等作用，激活肝损伤向肝纤维化转变。现就COX-2、TGF-B在肝纤维化疾病中研究进展予以综述。
1 COX-2的结构与功能
环氧合酶(cyclooxygenase，COX)即前列腺素合酶，是体内催化花生四烯酸(AA)产生前列腺素、血栓素等的关键酶。COX存在组成性表达环氧合酶I(COX-1)和诱导性表达环氧合酶Ⅱ(COX-2)两种异构酶，也有学者推测可能存在环氧合酶Ⅲ(COX-3)。COX-1主要参与维持机体正常的生理活动和细胞结构的完整。COX-2不仅是启动炎症反应的关键酶，而且与肿瘤等疾病的进展密切相关。
2 COX-2在肝纤维化中的表达及意义
肝损伤时细胞因子、炎症介质、氧化应激等多种因素刺激下诱导COX一2表达参与肝损伤，促进肝纤维化进展。Cheng等研究表明使用选择性COX-2抑制剂能使慢性肝纤维化病人肝组织中COX一2的表达降低，改善患者的肝功能。Nieto等研究报告指出，花生四稀酸和乙醇激活细胞色素P4502E1在贮脂细胞系过表达，而P4502E1诱导COX-2的表达，进一步使COX-2的水平及产物前列腺素E2(PGE2)增加，促进肝损伤后炎症反应，在肝纤维化的演变过程中发挥重要作用。报道称实验性大鼠酒精性肝损伤时，肝损伤更严重的大鼠COX-2表达上升更明显。Sadrzadeh等在乙醇灌胃制备的大鼠酒精性肝病模型实验中发现有坏死表现的模型枯否细胞中COX-2表达上升明显，从而说明枯否细胞可能为COX-2的主要来源。诸多研究都证实COX-2在肝纤维化中有不同程度的表达，与肝纤维化疾病的进展有紧密联系。
3 TGF-β的结构与功能
TGF-B超家族是一种重要的免疫调节细胞因子，具备多种生物作用维持T细胞稳态及自身耐受，它的异常表达能导致多种疾病。它分为6种同分异构体：TGF-β1-TGF-β6，以TGF-β1最为重要，它由2个二硫键连接的多肽链组成，具有双向调节细胞分化和生长的作用。
4 TGF-B在肝纤维化中的表达及意义
TGF-B在肝纤维化进展过程中具备活化HSC、增加ECM表达等作用。当肝实质受到损伤时，肝细胞尤其是HSC将会产生大量的TGF-β，一方面TGF-β使HSC通过自分泌和旁分泌转化为肌纤维母细胞并分泌胶原；另一方面，TGF-β和肝细胞膜上与受体结合诱导肝细胞凋亡，肝细胞凋亡又刺激肝纤维化演变，形成一个恶性循环。报道中称在肝纤维化的组织中位于活化HSC、内皮细胞中的TGF-BmRNA表达与纤维化严重程度相关。Sanz等研究表明通过阻断TGF-β信号通路改变肝星状细胞(HSC)的生物学功能可以改善肝纤维化并刺激肝再生。TGF-β能增加ECM合成减少其降解，具有诱导纤维化的作用。Flisiak等报道肝纤维化与TGF-β及TIMP-1表达有关，认为TGF-β能引起TIMP-1基因表达增加而减少ECM降解而促进肝纤维化的进展。此外，Kao等在大鼠ccl4肝纤维化模型实验中研究证实HDGF通过TGF-β信号通路在早期肝纤维化中产生重要影响。TGF-betal和HDGF的相互影响致肝纤维化恶性发展，加速肝纤维化的发生。研究报道肝细胞生长因子能够通过抑制TGF-β的表达从而抑制肝纤维化及肝细胞凋亡的进程。这些实验研究都显示了TGF-β在肝纤维化演变中起着举足轻重的作用。
5 COX-2与TGF-β在肝纤维化中的相互作用
研究发现COX一2途径协同作用于TGF－β1信号通路，增加巨噬细胞浸润导致炎症损伤加重，COX-2和TGF-B的通路产物可调节彼此的表达水平并对整个机体愈合过程产生深远的影响。有文章报道COX-2催化产生的PGE2抑制基础水平和由TGF-β1介导的HSC胶原蛋白的合成，诱导肝纤维化。基于这些发现可以考虑通过抑制PGE2的合成，间接干预COX-2、TGF-B1信号通路就可以改变机体内的肝纤维化的进展。在大鼠ccl4肝纤维化模型中也验证了大鼠肝组织的TGF-β1、COX-2 mRNA表达明显增强，而大鼠�乙醇提取物干预组大鼠TGF-β1、COX-2 mRNA表达明显下降，提示TGF-β1、COX-2在大鼠肝纤维化进程中起着重要作用，其相互作用及影响不容忽视。Lara-Pezzi等实验报道在慢性肝脏炎症组织的免疫组织化学试验中COX-2和TGF-betal表达呈正相关，激活肝脏炎症反应，诱导肝纤维化疾病的发生。El-BassiotmyAE.I发现COX-2-的表达能够诱导多种生长因子的表达例如：TGF-β.其研究也发现COX-2和TGF-β在肝癌细胞中的联合表达证明这些两个因子在肝癌发生发展的病理生理学机制上起着协同效应。TGF信号通路不恰当的激活导致各种纤维化疾病发病机理中纤维变性的过度表达，并在COX-2基因缺失的老鼠中研究中得到证实，COX-2也能加重纤维化疾病进一步演变。
4 展望
根据目前研究的现状，全面了解COX-2、TGF-β与肝纤维化进展的所有阶段是如何互动有着重要的意义，对COX-2、TGF-β的检测将有利于从的基因水平上进一步认识，掌握其引起肝纤维化发生、发展的相关机理及作用位点，有利于开展以COX-2、TGF-β及其转导通路为靶点的靶向基因治疗技术，为临床上防治肝纤维化提供新的策略和理论依据。目前，COX-2、TGF-β及其信号通路在肝纤维化作用机制尚未完全清楚，有待学者更为广泛和深入的研究。
