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【摘要】 半胱胺(Cysteamine,CS)是细胞内的组成成分,具有抗氧化功能。1976年,被第一次应用于胱氨酸病(Cystinosis)的治疗,1994年获得FDA批准。半胱胺和它的相关药物也被应用于亨廷顿病(Huntington disease,HD)、帕金森病(Parkinson’s disease,PD)和其他疾病的研究。本文搜索了相关的文献,对半胱胺的理化性质、用药剂量、药理机制和应用研究做一简要概述。
【关键词】 半胱胺; 药理机制;应用研究
半胱胺是细胞内的组成成分,具有较强的抗氧化功能。半胱胺可以将胱氨酸转变为半胱氨酸和半胱氨酸-半胱胺二硫化物,因此,在1976年,被第一次应用于胱氨酸病的治疗。基于半胱胺具有的抗氧化活性,半胱胺和它的相关药物正在被广泛的研究。
1 半胱胺的理化性质
半胱胺,又称β-巯基乙胺 (Becaptan),其分子式为C2-H7-N-S, 分子量为77.15,化学结构式为HSCH2CH2NH2,纯品为白色结晶,易溶于水及醇,刺激性气味,呈碱性反应,在空气中易氧化成为二硫化物。解离常数:pKa1 = 8.19 (thiol); pKa2 = 10.75 (amine) (c= 0.01 moles/L, mixed constants) 由于其游离碱基的不稳定特性,一般制成盐酸盐 C2H7NS•HCI,分子量为113.61,熔点70.2~70.7℃。
药代动力学:半胱胺与血浆蛋白结合很少。胱氨酸患者口服治疗量的半胱胺1 h后血浆浓度达到峰值为56 mm,1.8 h半胱胺的血浆浓度降低到峰值的一半。胃肠道不同部位的吸收效率不同,药物在小肠中的吸收速度、血浆浓度均高于胃和盲肠[1]。
在动物体内,半胱胺是从蛋氨酸和丝氨酸经过胱硫醚而合成。在体外,半胱胺可从动物毛发中提取,也可化学合成,其化学合成途径有二:一是可由乙醇胺与溴化氢反应得β-溴化乙胺,再与二硫化碳环合水解而得;二是可由环乙胺与硫化氢加成反应制得。
半胱胺是泛酸巯基乙胺的代谢产物,存在形式有:自由形态,蛋白结合形式,氧化形式。其中,氧化形式包括胱胺二聚体;与半胱氨酸、谷胱甘肽和高半胱氨酸结合的二硫化物形式[2]。
2 动物实验剂量及用药途径
2.1 半胱胺剂量及用药途径如表1。
2.2 半胱胺盐酸盐剂量及用药途径如表2。
3 半胱胺的药理作用及应用研究
半胱胺是一种胺,是泛硫乙胺的代谢产物,相当于半胱氨酸的脱羧产物;是乙酸辅酶A的组成部分,合成牛磺酸的主要来源;主要存在于细胞胞浆中;在脑中是含量第二丰富的氨基酸;它可以将胱氨酸转变为半胱氨酸和半胱氨酸-半胱胺二硫化物,它们都可以自由通过溶酶体膜。
3.1 胱氨酸病 胱氨酸病是一个少见的、常染色体隐性遗传病。它是由于溶酶体膜上编码胱氨酸转运体57-Kb CTNS基因突变引起。患者的细胞内储存有正常数量的50~100倍的胱氨酸,累及肝脏、脾脏、角膜、肠、肾小管和肾小球,导致生长迟滞、畏光、肌病、吞咽障碍和其他系统的并发症。半胱胺降低胱氨酸患者细胞中的胱氨酸浓度并且将胱氨酸转变为半胱氨酸和半胱氨酸-半胱胺复合物,从而能通过溶酶体的赖氨酸转运体自由的离开溶酶体。半胱胺能够提高肾小球的功能;0.55 %的半胱胺滴眼液,在8~32个月内可有效减轻胱氨酸患者的畏光,视物模糊等症状[3]。丙酮酸激酶(pyruvate kinase, PK)是巯基酶,是糖酵解的一个限速酶。应用胱氨酸制作大鼠模型,取心脏和大脑皮层研究显示,半胱胺能够阻止和逆转胱氨酸抑制丙酮酸激酶的活性[4]。
3.2 婴儿神经元蜡样脂质沉积症(Infantile neuronal ceroid lipofuscinosis, INCL) INCL是软脂酰蛋白硫酯酶缺陷引起的人类溶酶体存储障碍疾病,它主要累及中枢神经系统。软脂酰蛋白硫酯酶的主要功能是从酯酰化蛋白中脂类修饰的半胱氨酸去除长链脂肪酸。应用EB病毒转染的正常人和INCL患者的B-淋巴细胞系作为细胞模型,给于半胱胺治疗,证明半胱胺具有抑制半胱氨酸硫酯酶的活性,延迟软脂酰蛋白硫酯酶的底物向溶酶体的转运,产生治疗作用[5]。
3.3 亨廷顿病(HD) HD是一个神经变性病,现在还没有有效的治疗方法。研究显示,HD患者脑内的热休克蛋白(Heat shock protein,HSJ1b)降低和转谷氨酰胺酶增高,HSJ1b具有抑制纹状体神经元死亡和神经细胞功能紊乱的作用,转谷氨酰胺酶是催化蛋白和谷氨酰胺残基与赖氨酰残基的交联在脑中沉积导致病变[6]。半胱胺通过抑制转谷氨酰胺酶活性和促进热休克蛋白合成,促进HD大鼠脑内脑源性神经营养因子(Brain-derived neurotrophic factor,BDNF)分泌,抑制Caspase-3的活性,从而保护神经元,延缓病情进展[7]。
3.4 癫痫 Mohammad R等[8]将雄性大鼠分为两组,第一组在处死前13 h给于0.9% 生理盐水(1 mg/kg)皮下注射,第二组在处死前13 h给于皮下注射半胱胺(200 mg/kg)。脑组织切片,记录海马区基础的电生理参数,再将各组切片放在戊四氮(pentylenetetrazol,PTZ)中孵育20 min,不同刺激强度下记录参数。结果表明,PTZ诱导了持续的群峰波幅的增加;半胱胺预处理可以降低PTZ诱导的波幅增加和痫样放电活动。
3.5 帕金森病 半胱胺用于帕金森病的研究报道较少。Marie-Eve T[9]给予C57BL/6小鼠腹腔注射MPTP制作PD模型,进行半胱胺的二聚体胱胺的高、低剂量(10 mg/kg,50 mg/kg)的预防和治疗观察14 h。取脑组织做酪氨酸羟化酶(Tyrosine hydroxylase,TH)、Caspase-3、α-synuclein的免疫组化;结果显示,胱胺预处理低剂量组10 mg/kg增加纹状体酪氨酸羟化酶的阳性水平和细胞密度;提高黑质细胞表达多巴胺转运体较MPTP模型组明显增加;在帕金森病的动物模型中,胱胺具有较强的神经保护能力。
3.6 保护肝脏 在肝脏受到损伤时,脂多糖和致炎细胞因子激活一氧化氮合酶,使一氧化氮合成增多。原代培养肝细胞,给于IL-1β和半胱胺刺激,检测NO,iNOS及iNOS的信号转导。半胱胺(1~4 mmol/L)有效的抑制NO的产生,半胱胺也降低iNOS蛋白水平和mRNA,抑制核转录因子κ-B及mRNA水平[10]。另有研究显示,半胱胺可以预防对乙酰氨基酚诱导的丙氨酸氨基转移酶活性的升高,具有保护肝脏的作用[11]。
3.7 促生长作用 半胱胺的促生长作用主要是通过耗竭体内生长抑素来实现。通过降低体内生长抑素的浓度,从而解除生长抑素对内分泌激素如生长激素、类胰岛素生长因子的抑制作用,促进动物的生长[12]。
3.8 生殖作用 在牛卵细胞的转运过程中,储存不当会降低卵细胞的存活率。在细胞的培养基中加入半胱胺,可以明显提高卵细胞抗低温的能力和生存率,促进未成熟卵细胞的发育,应用HPLC检测细胞内的谷胱甘肽表明,半胱胺明显增加细胞内GSH的合成,从而提高细胞的抗氧化能力[13]。
3.9 抗炎作用 研究表明,半胱胺有效的抑制角叉菜胶导致的鼠爪水肿。皮下注射半胱胺1 h后,给于角叉菜胶皮下注射,再给于半胱胺(12.5、25、50、100 mg/kg)皮下注射,4 h时半胱胺有效的抑制鼠爪肿胀。而半胱胺在(300 mg/kg)减轻水肿作用减弱,考虑与大剂量的半胱胺抑制了皮质类固醇的释放有关。半胱胺在给药后24 h仍显著改善水肿症状。在水肿部位和其他部位皮下给于半胱胺,非水肿部位给药消肿效果较好,表明半胱胺有效和持续的抗炎症活性是通过中枢介导产生[14]。
3.10 抗氧化作用 半胱胺是细胞内的组成成分,具有抗氧化功能。Tareck R[15]应用荧光探针检测细胞内的反应性氧(Reactive oxygen,ROS)的水平。人淋巴细胞系CCRF-CEM作为细胞模型,阿霉素(1.7uM/L),H2O2(980 uM/L)分别对照刺激,半胱胺(1 mm/L)治疗3 d,细胞内的ROS降低67%。半胱胺是细胞内氧化还原状态的主要调节剂,具有隔离细胞内反应性醛的作用。胱胺和半胱胺都可以增加细胞内的半胱氨酸和半胱胺水平,但半胱胺显示了较快的增加细胞内半胱氨酸水平的作用[2]。
半胱胺做为谷胱甘肽合成的前体物质,提高血液中谷胱甘肽(glutathione,GSH)浓度。半胱胺自身及通过谷胱甘肽起抗氧化、增强免疫功能的作用。半胱胺在体内是合成牛磺酸的原料,可替代蛋氨酸和胱氨合成牛磺酸。牛磺酸是必需营养素和细胞保护剂,保护细胞膜的完整性,调节钙结合和转运,神经递质,对抗谷氨酸的神经毒性[16]。
半胱胺可以降低脂质过氧化,蛋白中羰基的浓度,增强过氧化氢酶的活性,同时具有清除过氧化物和超氧自由基,降低凋亡引起的细胞损伤[17]。
3.11 抗辐射作用 半胱胺是有效的抗辐射药物,可以明显减轻由辐射引起的不良症状[18]。
4 半胱胺的不良反应
半胱胺最常见的不良反应是胃肠道和中枢神经系统,包括呕吐(35%),食欲减退(31%),发热(22%),腹泻(16%),嗜睡(11%),皮疹(7%);其他的不良反应包括:幻觉,头痛,共济失调,震颤,运动过度,听力减退,眩晕,恶心,口臭,腹痛,便秘,胃肠炎,十二指肠溃疡,神经过敏,思维混乱,抑郁,情绪不稳定,恶梦,肝功能异常,贫血,白细胞减少,血压增高[19]。
半胱胺对于孕妇的影响还没有确定。在对雌、雄性鼠生育能力的研究表明,半胱胺75 mg/(kg• d)对鼠的生育无影响,而半胱胺375 mg/(kg• d)则降低鼠的生育能力[20]。
5 展望
半胱胺是细胞内的自然抗氧化物,已应用于临床多年,其安全性和有效性得到了证实。在神经变性疾病的发生发展过程中,由于氧化性损害和抗氧化剂的缺乏,加速了疾病的进程,将抗氧化剂半胱胺应用于神经退行性疾病的治疗,将会为退行性疾病的治疗带来希望。
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