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【中图分类号】 R541.7 【文献标识码】 A 【文章编号】1185-1672(2009)- 04-0289-02 摘要 目的研究阿米替林对实验性心律失常的作用。方法 用氯仿诱发的小鼠心律 失常模型及用乌头碱诱发的小鼠心律失常模型及观察阿米替林的抗心律失常作用。 结果 阿米替 林对氯仿诱发的小鼠的心律失常具有显著的抗心律失常作用；阿米替林对乌头碱诱发的大鼠 心律失常有明显的预防作用。结论 阿米替林对两种方法诱发的心律失常 都具有显著的作用。
关键词阿米替林；氯仿；乌头碱；心律失常
心律失常是当今多发的一种心脏疾病［1］。心律失常为常见的心血管疾病之一 ，临床上 虽然治疗的药物较多，但疗效均不理想，因此研究新型抗心律失常药物及其机制具有重要意 义 ［2］。心律失常的发生机制为各种离子通道的异常激活或抑制。各种治疗心律失 常的药物 也不乏调节离子通道的药物。作用于中枢神经系统的部分药物,如阿米替林也具有调节离子 通道的作用。此实验便是验证部分作用于中枢神经系统的药物是否能够抗心率失常。因此本 实验为一探究性实验，旨在探究作用于中枢神经系统的药物,阿米替林的抗心律失常作用， 对临床开发新的药物和临床用药有一定的理论指导意义和启发。
1 材料与方法
1.1 实验对象 昆明种小鼠 40 只，体重 20±2g，大连医科大学实验 动物中心提供。
1.2 仪器与试剂 仪器 HW-400S 恒温平滑肌槽，BL-42 0F 生物机能实验系统及软件，成都泰盟科技有限公司。 氯仿(Chloroform)，北京化学试剂公司; 乌头碱(Aconitine)，中国生物制品检定所； 阿米替林 (Amitriptyline)，常州四药制药有限公司。
1.3 实验方法
1.3.1 药物配制与给药方法 将阿米替林片剂分别配成浓度为3.6%、1.9 %。将50只鼠随机 分成5组，每组10只。1组小鼠为阴性对照组 (NS)，小鼠每天灌胃0.5ml•20g-1生理 盐水；2 组小鼠为模型组 (NS)，小鼠每天灌胃0.5ml•20g-1生理盐水；3组小鼠为阳性对照组 (心律 平)，小鼠每天灌胃0.15 g•kg-1•d-1心律平；4、5 组为阿米替林低、高剂 量组；分别每只灌 36.4%、18.2% 浓度的人阿米替林溶液0.5ml•20g-1。
1.3.2 对氯仿诱发小鼠心律失常的影响第 3 天给完 药后 1 小时后将麻醉后固定于蛙台 ，用换能器连接至电脑。打开生物机能实验系统，进入信号通道的通道1选择心电，记录小 鼠的正常心电。然后按文献［3］改良，用由试剂瓶改装的装有蘸有每只鼠吸入定量 氯仿的密闭瓶扣住小鼠的口鼻。并记录心电图出现异常和小鼠死亡的时间，见表1。
1.3.3 对乌头碱诱发小鼠心律失常的影响对乌头碱 诱发心律失常模型影响的实验参照［4 ］进行。取小鼠50只，体重20±2g，随机分成5组，每组10只。每组灌胃方式与 剂 量同1.3.1。连续给药 3 天，第 3 天给药 1 h 后，25% 乌拉坦 1.25g•kg-1 麻醉 ，描记 Ⅱ导联心电图并连续监测之。然后恒速 iv 0.002% 乌头碱 12mg•min-1，立即记录 心律失常出现时间，计算乌头碱致大鼠心律失常的用量。见表2。
2 结果
2.1 阿米替林对氯仿诱发的小鼠心电改变及死亡时间的影响
2.1.1 氯仿心律失常组 密闭瓶扣住小鼠的口鼻给氯仿之前，先 iv 生 理盐水 0.01ml•g-1作为对照，未见 ECG 改变。密闭瓶扣住小鼠的口鼻给氯仿之后，可见心率加快。室早（V P）出现时间平均为0.76±0.08 min，随后分别在1.22±0.15 和3.56±�0.57min出现多 室速（VT）、室颤（VF）；动物平均在38.3±3.30 min死亡。
2.1.2 阳性对照治疗组（心律平) 小鼠灌服心律平� 0.15g•kg-13 天后，密闭瓶扣住 小鼠的口鼻给氯仿之前，先iv生理盐水 0.01ml•g-1作为对照，未见ECG改变。 密闭瓶扣住小鼠的口鼻给氯仿之后，人参茎叶皂苷治疗组的VP、VT、VF及死亡时间推迟， 与对照组比较，各项指标有显著或极显著戊差异表1。
2.1.3 阿米替林低剂量治疗组 小鼠灌服丙酸钠 0.45g •kg-13 天后，密闭瓶扣住小鼠 的口鼻给氯仿之前，先iv生理盐水�0.01ml•g-1 作为对照，未见 ECG 改变。 密闭瓶扣住 小鼠的口鼻给氯仿之后，人参茎叶皂苷治疗组的 VP、VT、VF 及死亡时间推迟，与对照组比 较，各项指标有差异表1。
2.1.4 阿米替林高剂量治疗组 小鼠灌服高剂量阿米替 林�0.91g•kg-1 3 天后，密闭瓶扣 住小鼠的口鼻给氯仿之前，先用生理盐水 0.01ml•g-1 作为对照，未见 ECG 改变 。密闭 瓶扣住小鼠的口鼻给氯仿之后，人参茎叶皂苷治疗组的 VP、VT、VF 及死亡时间推迟，与阴 性对照组比较，其中有的指标有显著差异；与阳性对照组比较，其中有的指标 (VP、VF、死 亡时间) 有差异，不如阳性对照组的 VP、VT、VF 及死亡时间推迟长表1。
2.2 阿米替林对乌头碱诱发的小鼠心电改变及死亡时间的影响
2.2.1 乌头碱心律失常组 iv乌头碱前，先iv生理盐水 �0.01ml •g-1作为对照，未见EC G改变。恒速用乌头碱，可见心率加快。室早（VP）出现时间平均为1.05±0.16min，随后 出现多源性 VP、VT 及 VF。80％ 的动物平均在7.63±0.79 min死亡。
2.2.2 阳性对照治疗组（心律平) 小鼠灌服心律平 � 0.15g•kg-13天后，心率稍减慢外， ECG未见有其它改变。恒速iv乌头碱后，阳性对照治疗组（心律平)的VP、VT、VF 及死 亡时间推迟，VF 和死亡的发生率降低，而乌头碱输入总量提高，与阴性对照组比较，各项 指标有显著或极显著差异表2。
2.2.3 阿米替林低剂量治疗组 小鼠灌服阿米替林� 0 .45g•kg-1 后，心率稍域慢外，ECG未见其它改变。恒速 iv 乌头碱后，阿米替林治疗组的 VP、VT、VF 及死亡时间推迟，VF和死亡的发生率降低，而乌头碱输入总量提高，与对照组比较，部分指标有差异 (VP、VF、 死亡时间) 表2。
2.2.4 阿米替林高剂量治疗组 小鼠灌服阿米替林� 0 .91g•kg-1 后，心率稍域慢外，ECG未见有其它改变。恒速 iv 乌头碱后，阿米替林治疗组的 VP、VT、VF 及死亡时间推迟，VF和死亡的发生率降低，而乌头碱输入总量提高，与对照组比较，各项指标有显著或极显著 差异表2。
3 实验讨论
本实验通过氯仿、乌头碱诱导心律失常的发生，虽然其诱发的机理各不相同，但阿米替林对 它们诱导的心律失常均有明显的对抗作用，说明其抗心律失常机制是多方面的。
小鼠实验性氯仿心律失常模型多用于筛选抗心律失常药物［4］。本实验中恒 速 iv 乌头碱诱 发小鼠实验性心律失常，可出现多种心律失常，持续时间较长，且操作简便，实验药物的用 量较少。
氯仿致心律失常与敏化心肌细胞对内源性儿茶酚胺的作用以及对心脏的直接作用有关［ 5］。 也就是，氯仿可提高心肌细胞自律性，诱导异位起搏点，导致心律失常、它们的共同机制与Ca2+ 内流有关，阿米替林能防治氯仿诱发的心律失常，提示其有拮抗 Ca2+内流作用，其机理可能与其受体阻断有关。
乌头碱引起心律失常的机制，尚不十分清楚。有学者提出乌头碱为Na�+通道激动剂，可增 加Na�+的内向电流，增加心肌细胞的自律性［6］。同时，亦能活化心肌细胞“Na +-Ca2+"交换 过程，导致细胞内 Ca2+ 浓度也增加［7］，这是其产生延迟后除极的重要原 因，并由此诱发 心律失常。本实验中，iv阿米替林剂量为：0.91 g•kg-1后，乌头碱引起的 VP、VT 、VF 时 间明显较对照组推迟，输入乌头碱的总量亦增加，表明阿米替林具有显著的抗实验性小鼠鸟 头碱心律失常作用。此组动物，由于心律失常出现时间推迟，故鸟头碱的输入总量增加，这 可能是此组动物死亡率较高的部分原因。
另外，最近，有学者认为，乌头碱诱发心律失常的作用机制是复杂的，引起心律失 常的靶点 为ICa，INa，IKI，它能加速心肌细胞钠离子内流，从而使传导加快，自律性增加，诱发心 律失常［8］。阿米替林可明显抑制乌头碱诱发的大鼠室性心律失常，说明阿米替林 能作用于此类离子通道而发挥其抗心律失常作用。
心律平(普罗帕酮)，主要用于预防或治疗室性或室上性早博、室性或室上性心动过速、预激 综合症及其伴发的室上性心动过速、房扑、房颤等。对冠心病、高血压所引起的心律失常也 有较好的疗效。阿米替林高剂量组除在氯仿模型中VP和乌头碱模型中的VP、死亡时间方面不 如心律平的效果外，其余指标接近于心律平，说明阿米替林具有一定的抗心率失常的效果。 而且在氯仿模型中VT、VF、死亡时间和乌头碱模型中VT、死亡时间中，阿米替林低剂量与阿 米替林高剂量之间的效应存在一定差异（即剂量依赖关系）。提示其可能在冠心病、高血压 所引起的心律失常方面可能具有疗效。
阿米替林作为一抗抑郁症常用药，其药理作用除阻断去甲肾上腺素和 5-羟色胺吸收外．还 有阻断乙酰胆碱及组织胺方面作用，阿米替林作为抗抑郁症药之外，其临床用途广泛［ 9］。 如果阿米替林使用不当，如剂量过量，阿米替林对心脏有明显的影响［10］。其主要 机制是阿 米替林作用于电压依赖性钠离子通道抑制钠离子内流所致。钠通道阻滞作用以前被称为膜稳 定作用、奎尼丁样或局部麻醉效应［11］。也许，与不稳定性心绞痛，阿米替林对大 鼠局灶性缺血一再灌注损伤的保护作用有关［12-13］。
另外，阿米替林对神经细胞“缺血”性损伤有保护作用，其另外途径，可能与其钙拮抗 ，抗脂质过氧化及钙拮抗作用有关［14］。抗胆碱能效应所致的窦性心动过速可部分 抵消钠通道阻滞所致的负性变时、变力效应。因此阿米替林对心律失常也有一定的作 用。对于阿米替林的抗心律失常作用机理有待今后的实验进一步研究。
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(收稿日期 2009-03-18)(编辑 邱明才)
