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【关键词】支气管哮喘;药物进展� doi:10.3969/j.issn.1006-1959.2010.09.434文章编号:1006-1959(2010)-09-2655-02
支气管哮喘(下称哮喘)是由嗜酸性粒细胞、肥大细胞和T淋巴细胞等多种炎性细胞参与的气道慢性炎症。这种炎症使易感者对各种激发因子具有气道高反应性,并可引起气道缩窄,表现为反复发作性喘息、呼吸困难、胸闷或咳嗽等症状。随着人们对哮喘本病认识的不断深入,治疗的重点已从单纯缓解气道平滑肌痉挛,转为以预防、防治气道炎症为主的综合治疗。现就近年药物治疗进展综述如下。�
1.糖皮质激素�
糖皮质激素是最有效的抗炎药物,长期持续吸入激素类药物,已被认为是针对反复发作哮喘的“治本”方法之一。主要作用机制包括干扰花生四烯酸代谢,如白三烯及前列腺素合成;减少微血管渗漏;抑制细胞因子生成;抑制炎症细胞迁移和活化;增加气道平滑肌对β2激动剂的反应性。激素是治疗急性严重哮喘、慢性哮喘的首选药物。主要有全身和吸入两种途径。全身使用又可分为口服和静脉注射。口服常用泼尼松和泼尼松龙,通常用于急性发作、病情较重或严重哮喘发作的病人,可采用大剂量、短疗程。病情控制后及时减量或停药,以减少全身副作用及皮质激素依赖性的发生。一般口服泼尼松龙40mg,每隔4～6h1次,或静脉注射琥珀酸可的松每次100～200mg,每日400～800mg,最好3～5d停药或减量。吸入激素由于剂量小,经吸入后易于在气道形成有效浓度,直接作用于气道,而到肺泡后很快被酶破坏,进入血液后又被肝脏灭活,因此没有明显的全身副作用。所以激素的吸入是目前治疗哮喘,特别是慢性哮喘治疗和季节性发作哮喘预防的重要措施。目前常用的品种有丙酸倍氯米松(BDA、必可酮),沙美特罗替卡松(舒利迭),布地奈德混悬液(普米克令舒),可替代或减少口服类固醇治疗,需注意布地奈德是一种预防治疗药物,必须常规使用,作为缓解急性哮喘发作时不应单独应用。借助定量雾化吸入器(MDI)或干粉吸入,有较强的呼吸道局部抗炎作用。通常需要连续、规则吸入1周后方能奏效。因此,在哮喘急性发作时应与β2激动剂或茶碱类合用。先吸入β2激动剂5～10min后再吸入糖皮质激素。局部的副作用主要是口咽部真菌感染,有效的清洁口腔可以预防。�
2.茶碱�
茶碱作为治疗哮喘用药已50余年。由于哮喘研究的进展和各种类型抗哮喘药物,尤其是吸入皮质激素的问世,茶碱类药物的使用大大减少,在发达国家茶碱曾被贬为三线支气管舒张药物。其作用机制包括非特异抑制cAMP磷酸二酯酶同功酶,在受体水平上拮抗腺苷,并可兴奋呼吸中枢和呼吸肌。近几年研究结果显示,小剂量茶碱具有抗炎作用和免疫调节作用等,这些作用实际上可能是茶碱治疗哮喘的重要机制。口服氨茶碱和控释型茶碱,用于轻中度哮喘发作,通常剂量6～10mg/(kg・d)。静脉滴注氨茶碱,用于哮喘急性发作,重症病例且24h内未用过氨茶碱者,首次剂量为4～6mg/kg,继之以0.6～0.8mg/(kg・d)的速度静脉点滴,以维持其平喘作用。茶碱的缺点是代谢不稳定和安全范围窄,需小心用药并监测血清浓度。务必注意药物浓度不能过高,滴速不能过快,以免引起心律失常、血压下降,甚至突然死亡。对于老人、幼儿,心、肝、肾功能障碍及甲亢者更需慎用。�
3.β2受体激动剂(β2激动剂)�
β2激动剂可舒张气道平滑肌,增加粘液纤毛清除功能,降低血管通透性,调节肥大细胞及嗜碱粒细胞介质的释放。短效β2激动剂,如沙丁胺醇、叔丁喘宁,可通过MDI或干粉剂吸入,每次200～400μg,通常5～10min即可见效,疗效维持4～6h。口服后15～30min起效,一般用量2～2.5mg,每日3次。β2激动剂的缓释型及控释型疗效维持时间较长,用于防治反复发作性哮喘和夜间哮喘。哮喘严重发作时由于气道阻塞,吸入用药效果较差,可通过肌肉注射或静脉注射途径紧急给药。由于长期应用β2激动剂可抑制β受体反应性,致药效锐减,快速脱敏,肺功能下降,反常性支气管痉挛,气道反应性增高等,目前多主张间断使用,尽量避免长期规律用药。�
4.抗胆碱药�
现已明确,胆碱能神经机制在哮喘的发病中起着重要作用。目前临床上应用的抗胆碱药为非选择性MR拮抗剂,即对各种亚型的MR均发挥阻断作用。抗胆碱药物,如溴化异丙托品或溴化托品,常规剂量雾化吸入后,3～30min起效,90～120min作用达到高峰,持续3～8h。可与β2激动剂联合吸入治疗,使支气管舒张作用增强并持久,适用于夜间哮喘及痰多的哮喘患者。溴化异丙托品雾化吸入后,粘膜吸收较少,也不通过血脑屏障,因此,支气管内局部浓度较高,疗效较好,而全身副作用较少。�
5.色甘酸钠类药物�
代表药有色甘酸钠,主要通过抑制肥大细胞释放炎性介质,起预防哮喘发作的作用,也可抑制嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和肺泡巨噬细胞的激活,可用于防治过敏性哮喘、运动性哮喘等。色甘酸钠每次吸入20mg,每日3～4次,1个疗程约需2个月。�
6.白三烯是一种强有力的炎症介质,在哮喘发病机制中起重要作用,而且其合成和释放不受糖皮质激素抑制�
Bisgaard的研究显示,白三烯受体调节剂(LTRA)如扎鲁司特(Zafirlukast)、孟鲁司特(Montelukast)等是一种强效的选择性的白三烯受体拮抗剂,能有效预防和抑制LTs所导致的血管通透性增加、气道黏膜下嗜酸粒细胞浸润及支气管痉挛等反应,能够缓解症状并改善肺功能,从而减少恶化。�
此外,LTRA还可以减少中重度哮喘患者ICS的用量,提高哮喘的控制率。白三烯合成阻断剂主要是52脂氧合酶抑制剂,它可以减少LTs的生成,从而改善哮喘患者气道炎症、水肿、支气管平滑肌收缩及黏液高分泌,能够明显改善肺功能,减少哮喘症状发作。�
7.酮替芬�
酮替芬具有很强的H1受体拮抗作用,也能抑制支气管粘膜下肥大细胞释放炎性介质,抑制细胞内Ca2+释放,并可逆转因反复使用β受体激动剂而下降的β受体敏感性。成人每日2mg,睡前顿服,儿童0.08～0.1mg・kg-1・d-1,早晚2次分服。�
8.大环内酯类抗生素�
大环内酯类抗生素除具有抗感染作用外,尚对哮喘有一定治疗作用,用药后可使症状、体征改善,一秒钟用力呼气容积(FEV1)升高,气道高反应(BHR)性降低。其作用机制与抑制外周血多形核白细胞(PMNS)产生超氧负离子(O-2)和PMNS的趋化性、抑制淋巴细胞产生细胞因子、抑制巨噬细胞产生肿瘤坏死因子α(TNF-α)等有关。9.速尿�
速尿是临床常用的袢利尿剂,速尿40mg+生理盐水20ml雾化吸入治疗哮喘,总有效率为74%～92.3%,但口服或其他途径给药无效。其抗哮喘机制为松弛支气管平滑肌;抑制气道内肥大细胞释放介质;减少气道内感觉神经末梢冲动的传入;使气道上皮释放具有扩张支气管作用的前列腺素;改善气道上皮细胞的水转移,从而防止粘膜水肿等。�
10.抗组胺药�
既往研究认为抗组胺药治疗哮喘无效。80年代末研制开发的新一代抗组胺药,如西替利嗪,具有特异性高、作用强和几乎无中枢神经抑制作用的特点。除能有效阻断H1受体从而减轻气道微血管渗漏和粘膜水肿外,还具有显著抑制嗜酸粒细胞浸润到气道粘膜及其周围组织的作用。长期应用西替利嗪显著上调H1受体数量,加重组胺受体失衡,糖皮质激素可显著下调H1受体数量,上调H2受体数量,从而可纠正组胺受体失衡。因此,应用西替利嗪防治哮喘时联用糖皮质激素既可增强抗炎作用,又防止和纠正组胺受体失衡,疗效会更好。�
11.免疫抑制药�
免疫抑制药对哮喘有一定的治疗作用,适用于激素依赖性哮喘患者。常用的有氨甲蝶呤(MTX)和环孢菌素(cyclosporine)等。MTX作用机制为抑制细胞免疫或抑制炎性介质释放。有人用小剂量MTX治疗激素依赖性哮喘患者,每周口服或胃肠外给药10～15mg,症状控制后,逐渐减少激素用量,至最小维持量或停用,然后渐减少MTX量。用药过程中应注意肝毒性和白细胞减少。为消除MTX的抗叶酸副作用,可加用叶酸治疗。环孢菌素初始量5mg/kg,分2次口服,应用12周后显示PEF或FEV1增加,发作次数减少,皮质激素用量减少。�
12.应用多巴胺、硫酸镁静脉点滴治疗哮喘,总有效率100%�
其机制是哮喘发作时,气道平滑肌细胞内Ca2+流量通过各种途径增加,阻止Ca2+内流,有助于解除平滑肌的痉挛。Mg2+为天然的钙通道抑制剂,可代替Ca2+或竞争Ca2+载体系统,从而阻止Ca2+内流,使平滑肌兴奋--收缩偶联脱偶联,起到松弛平滑肌的作用。在综合治疗基础上加用果糖二磷酸钠(FDP)5～10mg,每日2次静滴,连续5～7d,有效率100%,明显优于对照组(P
