【www.zhangdahai.com--可行性研究报告】
[摘要]肿瘤血管的活跃生成是诸多实体肿瘤生长和转移过程中普遍存在的病理现象，超声检查因简便易行，且能够无损伤地实时显示实体肿瘤血流状况而成为监测乳腺肿瘤血供的主要手段，并在临床得到广泛应用。
[关键词]乳腺肿瘤；血管生成；超声；综述
[中图分类号]R445.1；R737.9 [文献标识码]A [文章编号]1671－7562(2008)03－0212－03
血管生成是乳腺癌进展的重要因素，乳腺肿瘤血管在肿瘤发生、发展、浸润及转移的各阶段皆起着重要作用。随着医学影像技术的发展，乳腺内微小病灶的检出率越来越高，形态学方面的特征已不足以作为良、恶性病变的判断标准，因此，如何利用血流这一重要信息提高乳腺良、恶性肿瘤的诊断准确率，从而指导制定合理的治疗方案已成为当今研究的热点之一。目前超声技术以简便易行、对血流状况显示理想以及无损伤的优势成为肿瘤血管的常规检查手段，用于评价乳腺肿瘤的血供状况，作者对此作一综述。
1 肿瘤血管生物学特性
肿瘤血管生成是指新生血管在现有血管基础上形成的过程，它是肿瘤细胞、血管内皮细胞与其微环境通过肿瘤血管生成因子相互作用的结果。1971年，Folkman首次提出肿瘤细胞能分泌一种“肿瘤血管生成因子”学说。随着近年分子生物学与相关学科的研究，不仅证实了Folkman的观点，而且已能分离纯化出多种血管生成因子和血管抑制因子。
血管生成是个复杂的多步骤过程，包括内皮细胞的增殖、迁移、分化为管状结构，这些步骤涉及到很多生长因子、蛋白酶类、内皮细胞间及内皮细胞与其他支持细胞间的黏附分子等，如血管内皮细胞生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、血管生成因子(angiogenin)、表皮生长因子(EGF)等。大量实验室研究结果表明，血管生成在乳腺癌的发生、浸润、转移中起着重要作用。通过对小鼠乳腺的癌前病变及乳腺癌旁组织的研究发现，乳腺癌前病变向乳腺癌转变之前新生血管增多；在动物接种乳腺肿瘤细胞时应用血管生成刺激因子，如FGF或VEGF等，则促进肿瘤的生长、浸润、转移，肿瘤微血管密度(MVD)增高；应用肿瘤血管生成抑制剂，如凝血酶敏感素-1(throm―bospondin-1)或金属蛋白酶组织抑制剂-4(TIMP-4)等，则可降低肿瘤生长和转移的几率。
大量研究认为，乳腺癌细胞能产生或分泌一系列物质，促进肿瘤组织大量血管生成，这是导致肿瘤具有较强的侵袭性及肿瘤复发和转移的重要原因。可见血管生成与乳腺癌具有相互促进的关系。
2 乳腺肿瘤血管的超声检测
2.1 彩色多普勒血流显像(color Doppler flowing ima―ging，CDFI)和彩色多普勒能量图(color Doppler ener-gy，CDE)
CDFI是在超声二维成像的基础上采集并叠加成多普勒频移信号，并以彩色显示的成像模式。它可用于显示乳腺内部及周边的血流信号，判断病灶内血管的丰富程度，并可测量血流动力学参数，如收缩期峰值血流速度(PSV)、舒张末期血流速度(EDV)、阻力指数(RI)等。评价血供程度的一种方法是观察病灶内血管数量，它是指在一个超声图像的断面上所能观察到的最多血管数量。有研究认为，如以血管数目为人乳腺癌的诊断标准，病灶周围出现7根血管可获得最高的诊断准确性(78.3％)，出现8根血管则可达到100.0％的特异性，但敏感性仅52.0％。另一种判断血供丰富程度的方法是按病灶内血流信号的多少进行分级。Adler等将肿物的供血依血流信号丰富程度分为4级：0级――病灶内未见血流信号；I级――少量血流，可见1―2处点状血流，管径 瘤血管及其空间分布，并可与其他新技术联合运用。Forsberg等将三维血管树成像技术应用于乳腺肿瘤的超声造影中，认为二者联合使用能较清晰、直观地显示肿瘤内部细小血管及空间分布。
3 超声与光学结合评价乳腺肿瘤血管
目前，虽然临床最常用的乳腺检查方法仍以乳腺x线摄影和超声显像为主，但是由于光学成像方法具有无损伤的特性和在提高检测效率上的巨大潜力，已日益受到研究者的关注。近20年来，生物医学中有关光学的研究发展迅速，尤其是近红外光成像技术的发展。近红外成像技术在临床中被广泛应用于乳腺肿瘤的检测。在红光和近红外光谱区，存在一个波长在600～1300 nm的光学窗，对乳腺组织具有较强的穿透力。癌变组织增生速度快，代谢异常旺盛，导致局部供血量和耗氧量增加，使得在780 nm附近的光吸收较周围组织大，可以将近红外光子作为探针，利用正常组织与异物(如肿瘤)间的光学差异，得到组织的二维或三维图像。因此，通过进一步研究软组织的光学特性，探索用光学方法对乳腺肿瘤进行无损检测已成为一个国际性的课题。
近红外线透射扫描是乳腺检查的常用方法，它主要是利用近红外发射器发出特定波长的光照射于乳腺组织，由于血管和不同的组织结构对红外光的选择性吸收，穿透后的光经另一侧的红外摄像机采集和计算机处理，以监视屏上不同灰阶度对比的影像作为评定病变性质的依据。近红外线透照技术具有价廉、安全，对患者无损伤，且图像直观，血管显示清晰，定位效果好等优点，但由于使用的是恒定强度的光源，受乳腺组织解剖特点的影响，透射光因强烈的散射而无法达到足够的分辨率，诊断符合率低。
乳腺光学成像的另一种方法是漫射光层析成像技术(diffuse optical tomography，DOT)。软组织肿瘤部位的含氧血红蛋白(HbO)和去氧血红蛋白(Hb)浓度及其氧饱和度(So)与正常部分不同。DOT就是利用光与上述生理指标密切而灵敏的联系，通过对组织体穿透能力较强的近红外光(波长670～970 tim)照射组织体，由光电探测阵列采集漫射光，并取相关算法反推光学参数空间分布进而反映关联的生理变化。DOT系统具有操作简便、无损伤、低价、功能成像等优势，有望在临床医学诊断中发挥重要作用。该技术的物理基础是生物组织的吸收特性在近红外光波段具有窗口效应，且组织体对近红外光的吸收变化与组织体的血红蛋白氧化水平密切相关，因此，通过检测经过组织体散射的近红外光可实现对人体生理状况的变化、新生儿大脑供氧、早期乳腺肿瘤的血供等情况的监测。
但是DOT技术无法对肿瘤进行准确的定位，而超声成像可检测到几个毫米直径大小的组织变化和损伤，通过对图像的分析来进行定位。把DOT技术和超声波成像集成为一体，可以有机地综合DOT的功能成像信息和超声波成像的定位和空间信息，达到对乳腺肿瘤的准确定位与定性诊断。因此该系统具有传统医学影像设备所不具有的优点，其对良恶性肿瘤具有较强的分辨能力，有望为临床医生提供更为直接的诊断依据。
Zhu等研究发现，乳腺恶性肿瘤患者最高血红蛋白浓度和平均血红蛋白浓度均比良性肿瘤要明显增高。当以95umol・L作为最高血红蛋白浓度的阈值时，光学成像的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值分别为100％、96％、73％和100％，而CDFI检查的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值分别为63％、69％、19％和94％。所以他们认为超声光散射成像可用来鉴别乳腺良性肿瘤和早期恶性肿瘤。除了能鉴别乳腺良性和早期阶段的恶性肿瘤，通过对已经被超声诊断的肿瘤的研究，发现超声光散射成像还有另外的优点，就是它能够用图显示肿瘤的血管供应和缺氧情况。已经证明肿瘤的缺氧与肿瘤的生长率与其对化学治疗的反应是相关的。在非侵入性治疗之前和治疗期间能参考总血红蛋白浓度及血氧饱和度等参数被证明是非常重要的。比如在选择特定的治疗尤其是在血管发生的新药靶向治疗方面。
由于目前的光散射成像速度慢，成像系统的集成性、可移动性、可操作性相对较低，成像的排它性和诊断的可靠性有待提高。因此，进一步提高光散射成像速度，实现成像系统的集成化和一体化，提高成像系统的可操作性和稳定性，提高光散射成像的结构选择性和光谱选择性，真正实现具有高灵敏度、高分辨率、高对比度的实时快速的光散射成像，使其真正具有临床实用性，是我们需要进一步努力的方向。
