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付江文，张海波，欧阳红兵，黎力之，廖晓鹏，关玮琨*，郭冬生*
（1.宜春学院生命科学与资源环境学院，江西省高等学校硒农业工程技术研究中心，宜春学院继续教育学院，江西宜春 336000；
2.江西省创欣药业集团有限公司，江西宜春 336000）
姜黄素主要来源于姜黄根茎，由芳香环、-二酮、烯烃连接体和甲氧基酚基团构成，在改善动物肠道菌群结构、提高机体抗氧化、增强机体免疫等方面有重要作用。动物摄入姜黄素后可抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NOX）表达，增强谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）、超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）等活性，降低丙二醛（MDA）和活性氧（ROS）含量，提高抗氧化功能，缓解氧化应激。姜黄素还介导Kelch 样环氧氯丙烷相关蛋白1（Keap1）-核因子E2 相关因子2（Nrf2）/抗氧化反应元件（ARE）通路，上调，下调，激活Nrf2/ARE 信号通路，促进血红素氧合酶-1（HO-1）和醌氧化还原酶-1（NQO1）生成，清除体内过多自由基和ROS，增强机体抗氧化功能。因此，本文主要阐述了姜黄素通过NOX 途径和Keap1-Nrf2/ARE 通路调节动物抗氧化作用的机制及其畜禽养殖中的研究进展，以期为姜黄素的进一步合理开发利用提供理论参考。
1.1 姜黄素结构 姜黄素以不饱和脂肪族及芳香族基团为主链，由2 个相邻甲基化的酚以及1 个-二酮组成，含有多个双键、酚羟基和羰基等活性基团（如,-不饱和碳基），可促进自由基清除，提高机体抗氧化。此外，姜黄素主要以酮和烯醇2 种互变异构形式分别决定其抗氧化性和促氧化性，极性和酸性条件下以酮形式存在，促进抗氧化；
非极性和碱性条件下以烯醇形式存在，发挥促氧化作用。
1.2 姜黄素的益生作用 在优化动物肠道坏境方面，姜黄素可调节肠道菌群结构，改善肠黏膜组织形态和通透性，改善肠道屏障功能。研究发现，以200 mg/kg 姜黄素饲喂大鼠56 d 后，可显著降低志贺氏菌、拟杆菌和变形杆菌丰度，提高乳酸杆菌和疣微菌科丰度，调节菌群结构，增强肠道屏障功能。饲粮添加400 mg/kg 姜黄素饲喂宫内发育迟缓（IUGR）断奶仔猪后，肠道隐窝深度显著降低，十二指肠、空肠、回肠绒毛高度以及绒毛高度/隐窝深度比率显著升高，可改善肠上皮黏膜形态，促进IUGR 仔猪肠道发育。在免疫调节方面，姜黄素可抑制促炎细胞因子产生，提高免疫因子含量，缓解炎症反应。研究发现，以20 mg/kg 姜黄素注射治疗过敏性哮喘大鼠7 d，可显著降低促炎因子白介素（IL）-4、IL-5 和肿瘤坏死因子-（TNF-）水平，促进水通道蛋白表达，下调热休克蛋白70 表达水平。以100 mg/kg 姜黄素注射治疗免疫性重症肌无力大鼠45 d 后，可显著抑制T 细胞刺激因子（CD80 和CD86）与组织相容性复合物II 类分子表达，降低IL-17、干扰素-和TNF-等促炎细胞因子浓度，提高抗炎细胞因子IL-10浓度，增加自然杀伤细胞和自然杀伤T 细胞数量，改善肌无力。在调节动物糖脂代谢方面，姜黄素可促进脂肪组织产生脂联素，缓解胰岛细胞衰竭，提高胰岛素生成，增加动物对胰岛素敏感性，调节糖脂代谢。研究表明，以400 mg/kg 姜黄素饲喂铅中毒大鼠模型28 d，可降低血清总胆固醇和甘油三酯含量，显著增加血清总蛋白、白蛋白和球蛋白含量，降低碱性磷酸酶活性，提高肝CAT 活性，减少MDA 含量。以每千克体重注射5 mL（3 mg/mL）姜黄素饲喂链菌素诱导的糖尿病大鼠21 d，可促进胰岛素和胰岛素受体基因表达，显著提高胰岛素水平，显著降低血糖浓度。姜黄素还具有提高抗氧化酶活性和清除自由基能力，缓解机体氧化应激。研究发现，以20 mg/kg 姜黄素饲喂溴酸钾诱导的肾损伤大鼠28 d，可显著提高SOD、CAT 和GPX 活性，显著降低腺苷脱氨酶和精氨酸酶活性，减少MDA含量，提高机体抗氧化能力。以30 μmol/L 姜黄素处理奶牛乳腺上皮细胞3 h 后，可促进表达，显著增加HO-1 和NQO1 蛋白含量，提高SOD 和GPX 活性，降低ROS 和MDA 浓度，缓解氧化应激。
2.1 姜黄素通过NOX 途径缓解氧化应激 吞噬细胞静息状态下，NOX 是位于细胞膜上一种休眠酶，由细胞膜上的p22phox 和gp91phox 以及细胞质中的p47phox、p40phox、p67phox 和GTP 结合蛋白（Rac）6 种亚基构成。吞噬细胞受到外界刺激时，会调节p47phox、p40phox、p67phox 和Rac 转运至细胞膜，与p22phox 和gp91phox 结合，形成NOX 活性酶，产生ROS，诱导氧化应激。10 μg/mL 姜黄素可减少大鼠小胶质细胞数量，抑制iNOS 活性和p67phox 向细胞质膜转移，降低NOX 含量，缓解氧化损伤，抑制前少突胶质细胞凋亡。以75 mg/kg 姜黄素饲喂慢性肾病大鼠49 d，可抑制NOX 亚基p67phox 和p22phox 表达，增加GPX 活性，降低MDA 和ROS 水平，减轻氧化应激。以100 mg/kg 姜黄素饲喂大鼠 42 d 后，可抑制p47phox 表达，降低NOX 活性，降低ROS 含量。以上研究表明，姜黄素可抑制p22phox、p47phox 和p67phox 等细胞亚基成分表达，从细胞层面上抑制NOX 活性，减少ROS。
在分子层面上，NOX1、NOX2、NOX4 可在肝星状细胞（HSC）中表达，催化烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）依赖性小分子氧化物还原，产生超氧化物并转化为次生代谢物过氧化氢和次氯酸，促进氧化应激，诱导HSC 纤维化。以100 mg/kg 姜黄素治疗胆管结扎纤维化大鼠28 d 后，可抑制mRNA 转录，降低NOX1 蛋白表达，增加氨基酸游离硫醇量，减少蛋白质碳化，提高CAT 和SOD 酶活性，降低肝氧化应激，减轻肝损伤。以10 mg/kg 姜黄素治疗热吸入损伤大鼠能抑制NOX2 细胞质成分跨膜易位，降低ROS，上调Akt/mTOR 信号通路传导，缓解热诱导细胞凋亡。以200 mg/kg 姜黄素治疗肝纤维化大鼠42 d，可显著降低mRNA 和蛋白表达，减少血清ROS，抑制肝纤维化。综上所述，姜黄素可降低NOX 亚基组成成分表达，抑制NOX 家族中各NADPH 氧化酶的激活，减少ROS 产生，缓解氧化应激，促进动物健康。
2.2 姜黄素调节Keap1-Nrf2/ARE 通路提高动物抗氧化功能 Nrf2 是机体氧化应激感受器，Keap1 激活后可促进其与Nrf2 结合，抑制Nrf2 与ARE 结合，降低下游抗氧化酶HO-1 和NQO1 表达。姜黄素中具有2 个亲电,-不饱和碳基，可与Keap1 中Cys151 反应硫原子共价结合，使泛素连接酶E3 中骨架蛋白Cullin3 去甲基化，降低环合蛋白1-E3 泛素连接酶活性，抑制Nrf2泛素化降解，促进Nrf2/ARE 结合。以30 mg/kg姜黄素处理肝癌小鼠14 d 后发现，Keap1 表达下降82.76%，Nrf2 含量增加12.1 倍，启动Nrf2/ARE 通路，促进抗氧化酶基因表达。Nrf2 是HO-1 的上游调节剂，HO-1 蛋白可清除自由基，降低ROS，抑制脂质过氧化，缓解氧化应激。研究发现，添加1.0%体重比的姜黄素治疗链脲菌素诱导的糖尿病大鼠21 d 后，可稳定转运细胞质Nrf2 进入细胞核，与巨噬细胞活化因子结合形成二聚体，促进Nrf2 与ARE 结合，上调抗氧化基因表达，增加HO-1、SOD 和GPX 蛋白含量，清除自由基，降低ROS 和血糖水平。在顺铂诱导的膀胱功能障碍大鼠日粮中添加1.0% 体重比的姜黄素5 d 后，可显著提高Nrf2 和HO-1 蛋白表达，抑制大鼠膀胱细胞凋亡；
然而，敲除大鼠基因后，饲喂等量姜黄素对膀胱细胞凋亡无改善作用。以上研究表明，姜黄素可通过提高Nrf2 水平，促进HO-1 蛋白表达，缓解机体氧化应激，改善机体细胞停滞。同时，激活Nrf2/HO-1 还可下调机体相关促炎因子表达。不同浓度姜黄素处理小鼠巨噬细胞系RAW264.7 细胞24 h，可增加Nrf2/HO-1水平，下调和等促炎因子表达，抑制氧化应激，缓解炎症，且核Nrf2 转录和HO-1 表达水平与姜黄素浓度和作用时间呈正比。
NQO1 作为一种细胞质黄素蛋白，位于Nrf2/ARE通路下游，可抑制ROS 产生，清除自由基，在提高动物抗氧化能力方面发挥直接作用。以100 mg/kg 姜黄素治疗道尔顿淋巴瘤+二甲基亚砜小鼠中，Nrf2 表达和NQO1 活性分别上调127%、134%，表明姜黄素可通过促进Nrf2 表达，提高NQO1 活性，增强机体抗氧化。日粮中添加50 mg/kg 姜黄素饲喂高脂饮食诱导的胰岛素抵抗小鼠10 d 后，肌肉和肝组织中Keap1水平显著降低，Nrf2 和NQO1 水平显著增加，抑制MDA 产生，显著提高还原型谷胱甘肽/ 氧化型谷胱甘肽比值。研究发现，日粮中添加200 mg/kg 姜黄素治疗IUGR 仔猪骨骼肌氧化应激，可显著上调和的mRNA 表达，增加NQO1 蛋白含量，降低MDA 和碳化蛋白含量。综上所述，姜黄素可通过改善Nrf2 核易位的方式调控Keap1-Nrf2/ARE 信号通路，促进Nrf2 与ARE 结合，增加HO-1 和NQO1 含量，清除自由基，提高动物抗氧化能力。
姜黄素可增强机体多种抗氧化酶活性，提高机体抗氧化。在家畜生产中，以200 mg/kg 姜黄素饲喂断奶仔猪14 d 后，可提高SOD、CAT 和GPX 活性，降低MDA 含量，抑制肠黏膜形态萎缩和线粒体肿胀，减轻肠道应激损伤。日粮中添加200 mg/kg 姜黄素饲喂IUGR 断奶仔猪后，可显著促进空肠黏膜和谷氨酸半胱氨酸连接酶催化亚基mRNA 表达，抑制半胱氨酸蛋白酶3 和B 淋巴细胞瘤-2基因相关蛋白mRNA 表达，GPX 活性提高22.17%，减轻空肠氧化损伤。在家禽方面，饲用姜黄素后，家禽体内抗氧化酶活性增强，产蛋率增加，同时可提高蛋品质。研究发现，以150 mg/kg 姜黄素饲喂母鸡42 d，GPX 和CAT 活性显著升高，MDA 含量降低，鸡蛋产量增加11.58%，蛋壳厚度提高23.22%，蛋壳强度提高76.40%。同时，姜黄素还可抑制反刍动物炎性细胞因子表达，提高免疫蛋白含量，增强机体免疫力。研究发现，以30 μmol/L 姜黄素处理奶牛子宫内膜基质细胞24 h，促炎细胞因子和表达显著下调，抑制子宫内膜基质细胞中前列腺素E2 产生，改善奶牛子宫内膜炎症。以900 mg/d 姜黄素饲喂每只湖羊35 d，可增加血清游离脂肪酸和GPX 含量，抑制半胱氨酸蛋白酶3 基因表达，上调血浆IgA、IgM 和IgG 浓度，提高机体免疫水平。另外，姜黄素还可调节动物肠道微生物结构，抑制有害微生物生长，促进营养物质吸收，提高饲料转化率，改善生产性能。饲粮中添加200 mg/kg 姜黄素饲喂1 日龄肉鸡42 d 后，大肠杆菌和沙氏杆菌含量分别降低20.49%和39.33%，乳酸杆菌和双歧杆菌数量显著增加，SOD、GPX 和溶菌酶活性显著上调，耗料增重比降低，显著提高日增重。在水产方面，饲粮中姜黄素以3%的剂量饲喂金头鲷鱼150 d，酸发酵细菌、弧菌和有害大肠杆菌数量显著降低，血红蛋白水平显著增加。以240 mg/kg 姜黄素饲喂草鱼60 d，肠道胰蛋白酶、脂肪酶和淀粉酶活性均显著上升，肠躯体指数、肠重和肠蛋白含量显著增加，饲料转化率提高10.34%。目前，姜黄素在畜牧生产中的应用多集中于提高机体抗氧化能力、增强免疫力、促进营养物质吸收效率等方面，但姜黄素能否提高反刍动物肉、乳品质还有待深入探究。
姜黄素具有提高机体抗氧化酶活性、清除ROS、降低炎性细胞因子分泌的作用。姜黄素可通过抑制基因表达，提高CAT、SOD 和GPX 酶等活性，清除自由基，降低ROS，缓解机体氧化应激；
姜黄素还可抑制Keap1 和Nrf2 的结合，促进Nrf2 核转运，上调Nrf2/ARE 通路，增加HO-1 和NQO1 含量，诱导多种抗氧化酶基因表达，缓解氧化应激和减少促炎细胞因子产生，提高机体抗氧化。目前，姜黄素作为优质饲料添加剂已应用于动物生产，可促进营养物质的吸收，提高动物抗氧化能力、免疫力与生产性能。但关于姜黄素的研究多侧重于姜黄素在抗炎抗菌抗氧化等方面的药理作用，而对于姜黄素类衍生物在动物体中作用机制研究较少；
针对姜黄素吸收率低和溶解性差，在姜黄素的提取、代谢和生物利用度改善方面还需进一步深入探索。随着姜黄素及其衍生物的研究深入，姜黄素在改善动物机体健康及动物营养饲料方面将得到更加广泛应用。
