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王楚莹 姜炅 王进海 伍洁 蔡尚轩 史海涛
患者，女性，25岁，因“间断腹泻伴双下肢、颜面部水肿4个月”于2021年11月2日入西安交通大学第二附属医院消化内科。4个月前无明显诱因出现腹泻伴颜面及双下肢重度水肿。腹泻4～5次/日，黄色水样便，无脓血，偶伴呕吐，呕吐物为胃内容物，外院查血常规、尿常规、粪常规、粪培养、肿瘤指标、甲状腺功能等均未见明显异常，肝功示丙氨酸氨基转移酶(ALT)：129 U/L，天冬氨酶氨基转移酶(AST)：346 U/L，白蛋白15.8 g/L，上腹部B超示脂肪肝，肠镜无明显异常，胃镜提示：慢性非萎缩性胃炎。给予输注白蛋白、保肝、止泻、调节肠道菌群、抗感染治疗后好转，后上述症状反复发作，为行进一步诊治来我院。既往6个月前剖宫产术产下一低体质量男婴，孕期无上述症状, 余无特殊。家族无相关疾病史。
入院查体见慢性病容，生命体征平稳，身高160 cm，体质量33 kg，体质量指数(BMI)：12.9 kg/m2, 双侧眼睑重度水肿，全身未见皮疹，心肺腹未见阳性体征，双下肢重度凹陷性水肿。入院后查肝功能示：ALT:80 U/L, AST:133 U/L, 白蛋白(Alb)：17.0 g/L, 谷酰转肽酶(GGT):86 U/L, 碱性磷酸酶(ALP):200 IU/L; 血脂全套示：总胆固醇3.44 mmol/L,甘油三酯：2.18 mmol/L,高密度脂蛋白：0.63 mmol/L,低密度脂蛋白2.34 mmol/L,电解质示：Na+：135.3 mmol/L,K+:3.2 mmol/L;血糖、血尿酸、心肌酶等未见异常。甲状腺B超未见异常。血常规、尿常规、粪常规、凝血系列、自身抗体、风湿系列、血沉、CRP、甲状腺功能、肿瘤、骨髓检查均未见明显异常。小肠CTE示右中腹部及左下腹部分小肠肠壁增厚，肝实质密度弥漫性减低。考虑脂肪肝，肝囊肿，獭尾肝；
胶囊内镜示十二指肠黏膜皱襞较少，绒毛扁平、萎缩成龟裂状，部分绒毛消失，空肠全段绒毛扁平，萎缩呈蛇皮样，回肠绒毛稍短小；
胃镜检查示十二指肠球部和远端黏膜绒毛萎缩，呈小结节样，贝壳样，表面光滑，于球部及降部取材，病理示：“十二指肠黏膜”绒毛萎缩、淋巴细胞增多，隐窝增生，病理为Marsh 3期改变(图1)；
乳糜泻相关抗体示抗组织谷氨酰胺转移酶抗体(anti-tissue transglutaminase，抗-tTG) IgA>300 U/mL, IgG>300 U/mL；
抗肌内膜抗体(endomysium antibodies，EMA) IgA>300 U/mL, IgG>191.2 U/mL；
抗去酰胺基麦胶蛋白肽(antibodies to deamidated gliadin peptides，抗-DGP) IgA>300 U/mL, IgG>120.79 U/mL。结合患者临床症状、内镜表现、病理学及血清学检查结果，确诊为乳糜泻。结合2020年MAFLD诊断标准，患者存在脂肪肝的影像学证据，同时存在甘油三酯增高(>1.7)、高密度脂蛋白(<1.3)两项代谢异常风险因素，诊断为代谢相关脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)。嘱严格无麸质饮食，给予多烯磷脂酰胆碱，异甘草酸镁保肝治疗。1周后复查肝功能，结果示：ALT:32 U/L, AST:60 U/L, Alb:28.4 g/L, GGT:47 U/L, ALP: 132 U/L。大便1～2次/日，基本成形，颜面及双下肢水肿较前明显好转，遂嘱继续无麸质饮食出院。出院后2个月电话随访，未再出现腹泻及水肿症状。体质量增至41 kg，BMI：16 kg/m2。
A: 胃镜：十二指肠球部和远端黏膜绒毛萎缩，呈小结节样，贝壳样；
B: 胶囊内镜：空肠全段绒毛扁平，萎缩呈蛇皮样；
C：病理：“十二指肠黏膜”绒毛萎缩、淋巴细胞增多，隐窝增生，HE染色，×100；
D、E：小肠CTE：肝实质密度弥漫性减低，考虑脂肪肝，右中腹部及左下腹部分小肠肠壁增厚
讨论乳糜泻(或麸质敏感性肠病)是一种自身免疫性疾病，由食用麸质和其他谷物中的麦胶蛋白部分引发，表现为不同程度的小肠绒毛萎缩和营养物质吸收不良[1]。在一般人群中的发病率为 0.5%～1%[2]。临床主要表现为非特异性的肠道症状，如吸收不良引起的腹泻、胀气和体质量减轻[3]。乳糜泻的发病机制尚不完全清楚，可能是由遗传、环境和免疫因素的共同作用触发，最强的遗传易感因素是HLA-DQ2和HLA-DQ8[3]。麦胶蛋白结合抗原呈递细胞表面的 HLA-DQ2 或 HLA-DQ8激活T细胞反应，释放炎性细胞因子，导致黏膜炎症和上皮损伤，同时诱导B细胞反应，导致抗-tTG等抗体的产生[4]。诊断乳糜泻需结合血清学中抗-tTG、EMA、抗-DGP IgA及IgG[5-6]的定量结果、十二指肠或小肠活检、HLA-DQ2及HLA-DQ8的基因检测明确诊断。
然而，乳糜泻是一种全身性疾病，可与肠道以外的器官疾病有关，如结肠、甲状腺、皮肤、胰腺和肝脏疾病。在1型糖尿病与自身免疫性甲状腺炎的患者中，乳糜泻的患病率均高于一般人群[7]。乳糜泻肝功能障碍可表现为非特异性肝炎的症状，如不适和疲劳[8]。10%～50%的乳糜泻患者血清转氨酶水平升高[9]，乳糜泻患者中转氨酶升高通常为轻度至中度。碱性磷酸酶(ALP) 可以正常或升高 4%～20%，胆红素和γ-谷氨酰转移酶(GGT)通常正常，但凝血酶原时间和白蛋白水平是非特异性的，可能因吸收不良而改变[10]。
乳糜泻与两种不同的肝功能障碍有关，分别是隐源性的肝损伤及自身免疫性肝脏疾病。其中隐源性的肝损伤表现为轻微到严重的肝炎，血清学显示单独的转氨酶升高[11]，而在所有隐源性肝损伤中，约9%的患者通过血清学抗体及小肠活检最终诊断为乳糜泻[12, 13]。病理学显示乳糜泻患者隐源性肝损伤肝小叶基本结构未受损，门静脉周围及小叶间有轻度的淋巴单核细胞浸润及Kupffer细胞的增生，无麸质饮食后，隐源性的肝损伤可得到明显改善[14, 15]。本例患者即表现为隐源性的肝功能损伤，伴吸收不良所致严重的低蛋白血症，表现为单纯的转氨酶升高，在进行严格的无麸质饮食并保肝治疗后，转氨酶明显下降。乳糜泻患者的AIH 发病率高于一般人群，为 4%～6.4%[1]，PBC的发生率为 3%～7%[16]，乳糜泻合并的自身免疫性肝病组织学显示肝小叶中单核和嗜酸性粒细胞浸润，可能同时合并有胆红素的升高并存在特征性的循环自身抗体，如抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体(ASMA)，抗肝肾微粒体(LKM1)等，通常需要无麸质饮食结合类固醇药物及免疫抑制剂同时治疗。
乳糜泻患者出现肝酶异常的原因仍然未知，肠道渗透性异常所激发的全身免疫反应被认为起主要致病作用。麦胶蛋白通过与 CXCR3 趋化因子受体结合，诱导肠道通透性增加和MyD88依赖性连蛋白释放[17]。连蛋白能够通过调节细胞间紧密连接可逆地调节肠道通透性。而肠道通透性增加允许毒素、细胞因子和抗原通过门脉循环到达肝脏，并通过释放促炎介质导致肝损伤[14]。
研究表明在小肠黏膜受损严重的患者中能够检测到转氨酶的升高，而小肠黏膜正常或轻度受损的患者并未合并肝功能损伤[10]。
与健康对照相比，患有乳糜泻的人患非酒精性脂肪性肝病( nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD) 的风险增加，风险比为 2.8[18]。NAFLD 患者的小肠细菌过度生长(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO) 率更高，细菌易位可能与肠道通透性增加和脂肪变性以及NAFLD 患者脂肪变性的严重程度相关[19]。而乳糜泻患者无麸质饮食后小肠吸收能力增加可能会引起或加重脂质代谢紊乱[20]。NAFLD 经常发生在 2 型糖尿病和肥胖症患者中。然而，当代谢综合征不存在时，NAFLD 可能与伴随的乳糜泻相关。因此，在没有2型糖尿病或肥胖，以及排除其他肝病原因后，NAFLD 患者应筛查乳糜泻[21]。2020年，专家提出将代谢相关脂肪性肝病( metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)的定义替代NAFLD，并提出诊断标准为：基于肝脏脂肪积聚的组织学(肝活检) 、影像学及血液生物标志物证据，同时合并以下3 项条件之一: 超重/肥胖、2 型糖尿病、代谢功能障碍。规定存在至少两项代谢异常风险因素者为代谢功能障碍[22]。指南中认为乳糜泻相关的脂肪肝应被归为其他原因相关脂肪肝。本例患者上腹部影像学检查提示轻度脂肪肝，甘油三酯升高，高密度脂蛋白减低。因此根据新版MAFLD的诊断指南，符合MAFLD的诊断，该病例可能为乳糜泻引起的代谢紊乱，继而引起的代谢相关脂肪肝，也可能为乳糜泻同时合并MAFLD。
因此，乳糜泻患者应定期行肝功能检查。如果发现异常，则实施严格的无麸质饮食，并在6～12个月内继续监测肝功能。若患者坚持无麸质饮食后肝功能仍无明显改善，应考虑是否合并了其他肝脏疾病并进行肝活检。另一方面，隐源性肝酶升高的患者应进行乳糜泻血清学筛查，如果发现为阳性，则应进行十二指肠或小肠活检。
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