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苏燕萍，卢陈英，吕玲春，郑沈菲，王君禾，陈敏江，纪建松，
1.丽水市中心医院 放射科，浙江 丽水 323000；
2.丽水市中心医院 心内科，浙江 丽水 323000；
3.丽水市中心医院 浙江省影像诊断与介入微创研究重点实验室，浙江 丽水 323000；
4.温州医科大学 第一临床医学院（信息与工程学院），浙江 温州 325035
Takotsubo综合征（Takotsubo syndrome, TTS）是一类以可逆性室壁运动异常及急性左心功能不全为特征的综合征[1-2]，最初被认为是一种良性疾病，然而最新的研究表明，TTS每年住院病死率约1.8%，长期病死率约3.5%[3]，约5.9%的患者在病程中发生心脏骤停[4]，约21.8%的患者在住院期间发生重大临床事件[5-6]，这均表明，TTS并非是一种良性疾病，其病死率并不亚于急性心肌梗死（acute myocardial infarction, AMI）[7-8]。TTS首诊症状常表现为急性胸痛、胸闷、呼吸困难等，同时伴有肌钙蛋白（cardiac troponin, CTN）、B型脑利钠肽（brain natriuretic peptide, BNP）等心脏标志物的升高，心电图以ST段抬高常见[9]，与AMI的临床表现相似，在临床征象上较难区分，尤其是左前降支梗阻型AMI（acute myocardial infarction with left anterior descending coronary artery obstruction, AMI-LAD）[1]，TTS国际指南将两者作为重要鉴别诊断对象[10-11]。因此，TTS临床鉴别诊断的难度较大，左心室造影和冠脉造影仍然是确诊TTS和排除AMI-LAD的金标准[11]，但该诊断方法作为有创检查，仍具备一定风险，且随诊顺应性较差。因此，如能在影像学层面建立一种特征性的TTS鉴别诊断策略，这对于临床诊疗方案的及时制定和干预具有重要意义。心脏磁共振成像（cardiac magnetic resonance, CMR），因其较高的时间、空间分辨力、良好的软组织对比度、多参数多序列后处理方式等优势，可以明确心肌水肿、纤维化，尤其是钆对比剂延迟增强序列，在TTS与AMI-LAD的精准鉴别诊断方面具备一定的优势[12]。然而，由于CMR检查时间长、需要注射对比剂等缺点，急性期伴有左心功能不全的TTS患者往往难以耐受。Native T1-mapping具有无需对比剂、成像时间短、客观真实反映心肌状态等优点，本研究笔者将重点针对Native T1在TTS和AMI-LAD的精准鉴别诊断中的价值进行探索。
1.1 一般资料 选取2018年1月至2022年2月于丽水市中心医院就诊的TTS患者13例，AMI-LAD患者26例，均行CMR检查。TTS纳入标准：①急性期超声心动图表现为心尖部运动乏力，恢复期消失，运动异常区域超出单一冠脉供血范围；
②发病前存在心理或躯体压力诱因；
③出现新的心电图异常表现；
④心肌损伤标志物升高；
⑤排除冠脉梗阻（狭窄＞50%）；
⑥CMR排除心肌炎等其他疾病。AMI-LAD纳入标准：①急性期超声心动图表现为节段性室壁运动异常，恢复期存在；
②出现新的心电图异常表现；
③心肌损伤标志物升高；
④左前降支冠脉梗阻（狭窄＞50%）；
⑤CMR延迟增强序列强化区域与梗阻冠脉供血范围一致。排除标准：①生命体征不稳定；
②不能配合CMR或存在检查禁忌证；
③既往存在心肌梗死或心肌炎等病史。本研究获丽水市中心医院伦理委员会批准［（2021）第（226）号］。
1.2 实验室检查 患者入院24 h内完成血样采集，检测肌钙蛋白I（cardiac troponin I, CTNI）、肌红蛋白（myohemoglobin, MYO）、肌酸激酶（creatine kinase, CK）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme MB, CKMB）、谷丙转氨酶（alanine transaminase, ALT）、谷草转氨酶（aspertate aminotransferase, AST）、C反应蛋白（c-reactive protein, CRP）、乳酸脱氢酶（lactic dehydrogenase,LDH）、BNP等实验室指标。
1.3 影像学检查 患者入院14 d内完成CMR检查，采用飞利浦Ingenia 3.0T磁共振仪，18通道表面相控阵线圈，MRI兼容PERU心电门控板，Medtron Injektor Accutron MR高压注射器。扫描前被检者进行呼吸训练，扫描时心率整齐、呈平静状态。所有患者扫描参数如下：①电影序列（Cine）：采用真实稳态自由进动快速（B-TFE）序列进行左心室长轴（二、三、四腔心）及短轴Cine序列采集，主要参数：TR：shortest，TE：shortest，FA 45°，层厚 8 mm。②T2-STIR：在短轴及长轴四腔心上使用STIR序列采集，主要参数：TR 2倍RR间期，TE 75 ms， FA 90°，层厚8 mm。③T1-mapping：运用MOLLI序列进行Native T1-mapping采集，对比剂注射后9～12 min采集Enhanced T1-mapping，主要参数TR：shortest，TE：shortest，FOV：300 mm×300 mm，矩阵：144×142，层厚8 mm。④T2-mapping：采用多回波SE序列进行T2-mapping采集，TR为1倍的心动周期，TE使用shortest，Echoes：9，设备计算生成T2/R2 map图。⑤延迟增强序列（LGE）：采用相位敏感反转恢复（PSIR）序列进行钆对比剂延迟增强磁共振序列采集，主要参数：TR shortest，TE 3 ms， FA 25°，层厚8 mm。
1.4 CMR图像处理分析 图像扫描完成后导入后处理分析软件（Circle cvi42），勾画Cine序列心内、外膜轮廓，在Short 3D及Tissue Tracking模块得到左心室各项心功能参数及心肌应变参数：EF、EDV、ESV、SV、HR、CO、CI、GSR、GSC、GSL。在T2模块勾画Native T2-mapping心内外膜轮廓得到 Native T2值；
在T1模块勾画Native T1-mapping及Enhanced T1-mapping心内外膜轮廓，标记各层面血池感兴趣区（region of interest, ROI），输入红细胞比容得到Native T1及ECV值；
软件根据美国心脏协会（American Heart Association, AHA）分段法得到各参数16节段数据。在LGE/T2-STIR序列中勾画正常心肌ROI，定义高于正常心肌平均值5个标准差的区域为强化区域，高于正常心肌平均值3个标准差的区域为水肿区域，定义强化/水肿面积大于相应节段50%为阳性节段，计算每例病例T2-STIR及LGE阳性节段数量。将每例病例根据是否水肿节段分为两组，计算水肿节段及非水肿节段Native T1、ECV、Native T2平均值。所有图像均采用双盲法处理分析，由2名经验丰富的放射科医师独立完成，参数结果取平均值。
1.5 观察指标 研究观察指标具体如下：①一般资料，如性别、年龄、BMI、临床症状、病史、吸烟史，心电图表现包括ST-T抬高、T波倒置、QTc延长、房室传导阻滞等；
②实验室检查结果、左室心功能参数、左室心肌应变参数及Native T1、ECV、Native T2。
1.6 统计学处理方法 采用SPSS25.0统计分析软件。符合正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用两独立样本t检验，不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Wilcoxon检验。计数资料以例数（%）表示，组间比较采用Fisher 精确概率法。将差异有统计学意义的指标纳入单因素Logistic回归分析后，利用多因素Logistic回归分析筛选独立危险因素；
采用受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线比较各独立危险因素及联合模型对TTS及AMI-LAD的鉴别诊断效能，计算曲线下面积（area under curve, AUC）、灵敏度、特异度。P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 一般资料比较结果 TTS组与AMI-LAD组年龄差异无统计学意义（P＞0.05）。TTS组较AMI-LAD组女性患者比例较高（P=0.012），BMI值较低（P= 0.043），见表1。2组患者心电图大多表现为ST段抬高，均存在不同程度的胸痛、胸闷、呼吸困难，部分TTS患者病程中伴发心跳骤停，差异无统计学意义（P＞0.05）。实验室检查结果表明，TTS组患者CTNI、CKMB较AMI-LAD组低，但BNP、CK、LDH、CRP较AMI-LAD高（P＜0.05），见表2。
表1 2组患者的基本临床资料
表2 2组患者的血液检查结果[ M（P25，P75）]
2.2 影像学参数比较结果 左室心功能结果表明，2组患者各项心功能指标差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。2组均表现为心尖部运动乏力，收缩末期呈“气球样”扩张，相应区域出现大面积水肿，TTS组无明显延迟强化，而AMI-LAD组存在与水肿区域一致的延迟强化（见图1）。CMR后处理结果表明，2组间左室心肌应变GSR、GSC、GSL及T2-STIR阳性节段差异无统计学意义（P＞0.05），TTS组Native T1、Native T2高于AMI-LAD组（P＜0.001），ECV、LGE阳性节段少于AMI-LAD（P＜0.001），见表4。
表4 2组患者CMR后处理结果
图1 60岁女性AMI-LAD患者和61岁女性TTS患者的CMR影像
表3 2组患者的左室心功能检查结果
CMR后处理结果显示，2组组内水肿节段Native T1、ECV、Native T2值均高于非水肿节段（P＜0.001），TTS组水肿节段相较于AMI-LAD组水肿节段Native T1、Native T2值高（P＜0.05），ECV值低（P＜0.05），TTS组非水肿节段Native T1、T2值均高于AMI-LAD组非水肿节段，而ECV值低于AMI-LAD非水肿节段（P＜0.05），见表5；
AMI-LAD各值变化集中于心尖部，而TTS则表现为整体性改变（见图2、图3）。
表5 2组患者水肿、非水肿节段Native T1、ECV、Native T2结果
图2 60岁女性AMI-LAD患者和61岁女性TTS患者的CMR后处理图像
图3 60岁女性AMI-LAD患者和61岁女性TTS患者的Native T1-mapping、ECV-mapping、Native T2-mapping牛眼图
2.3 鉴别诊断效能比较 经单因素Logistic回归分析后将性别、BNP、Native T1纳入多因素Logistic 回归分析，最终确认BNP、水肿节段Native T1是TTS鉴别于AMI-LAD的独立危险因素（见表6）。对BNP、水肿节段Native T1及两者联合模型绘制ROC曲线（见图4），BNP、Native T1、联合模型诊断两者的AUC分别为0.852（95%CI=0.702～0.945）、0.911（95%CI=0.776～0.978）、0.920（95%CI=0.787～0.983），灵敏度分别为84.62%、84.62%、84.62%，特异度分别为76.92%、84.62%、96.15%。
图4 BNP、Native T1及两者联合模型的ROC曲线
表6 单因素及多因素Logistic回归筛选TTS鉴别AMI-LAD的独立危险因素
TTS是一类急性心力衰竭综合征，好发于绝经后女性，拥有与AMI-LAD极其相似的临床特征，有研究报道称疑似AMI-LAD就诊的患者中，约2%被诊断为TTS，在女性患者中，该比例可能为10%[13]。近年来，随着CMR技术的发展，其在TTS诊断中的地位逐渐提高，虽然CMR延迟增强序列可以根据心肌坏死与否鉴别TTS与AMI-LAD[1]，但因其检查时间过长且需要注射对比剂等限制，实际操作难度较高，急性期患者鲜少可以耐受。本研究利用无需对比剂的快速成像序列Native T1-mapping对TTS及AMI-LAD进行诊断，发现Native T1对于两者的鉴别具有较高的敏感度与特异度，对临床诊断具有重要价值。
TTS与AMI-LAD的CMR均表现为心尖部心肌收缩乏力、大面积水肿及严重的左心功能障碍。左室心肌应变根据心肌不同方向的形变呈现运动情况，可以有效识别局部异常运动[14]，但无法在TTS与AMILAD之间进行有效鉴别，这与STIERMAIER等[15]的研究结果一致。TTS患者存在大面积的心肌水肿、损伤，CRP值明显高于AMI-LAD，SCALLY等[16]发现，TTS的水肿与全身性炎症显著相关。AMI-LAD心肌水肿节段与TTS虽差异无统计学意义，但CRP却明显低于TTS，说明AMI-LAD的心肌水肿并非由炎症引起，而是由于心肌缺血，正因如此，损伤心肌较为局限，这可能也是AMI-LAD患者BNP值比TTS患者低的原因。此外，TTS与AMI-LAD最大的区别是，AMI-LAD存在大面积心肌组织坏死，而TTS无心肌坏死，两者的CTNI水平、心肌延迟强化差异及ECV值的不同全面展现了这一点[17]，ECV在TTS水肿节段的中位数为33.79%（40%＞损伤＞30%），而在AMI-LAD水肿节段的中位数为41.55%（纤维化＞40%），明显高于TTS组。
心肌含水量的增加可以延长T1、T2弛豫时间，这使得Native T1、T2具备量化心肌水肿的能力[18]。TTS患者不论是心肌整体Native T1、T2，还是水肿节段NativeT1、T2均高于AMI-LAD患者，提示TTS心肌水肿程度更高。此外，在T2-STIR显示无水肿的节段，TTS患者Native T1、T2值也高于AMI-LAD患者，说明Native T1、T2发现心肌损伤的能力比T2-STIR更强。Native T1对细胞内外游离水含量的变化十分敏感，在急性炎症、血管扩张和充血期间[19]，可以更加敏锐地检测到微小损伤，有效替代Native T2的功能[20]，展现了其在心肌损伤领域的诊断潜力。
本研究也存在一定的缺陷。首先，由于TTS发病率低，本研究纳入的患者人群较小。在后续研究中，笔者将进一步收集相关患者，进一步扩充样本量，在条件允许的情况下，开展多中心研究。另外，本研究只关注了AMI与TTS的鉴别诊断，对于其他类型的AMI没有研究，需要进一步探索，全面了解 Native T1在心肌损伤中的诊断价值。
综上所述，BNP、水肿节段Native T1以及两者联合模型的AUC分别为0.852、0.911、0.920， Native T1可以有效鉴别TTS与AMI-LAD，联合BNP可提高鉴别诊断效能。Native T1值具有客观、精准、成像时间短、无需对比剂等优点，在TTS与AMI-LAD的鉴别中代替钆对比剂延迟增强扫描的作用，缩短检查时间，使之为更多急性期TTS患者所耐受，为肾功能不全患者提供更多选择，争取黄金治疗时间，提高患者预后。此外，Native T1对于T2-STIR无法识别的细微损伤也有良好的识别能力，这提示我们，这项技术可能可以应用于更早期心肌损伤的识别、诊断之中，有望于成为诊断心肌损伤的可靠方法。
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