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王子敬，徐一可，陈顶立，付 星，杜 渐，刘 颖
（1.北京中医药大学东直门医院，北京 100700；
2.北京市第一中西医结合医院，北京 100026；
3.中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700）
失眠症的流行病学调查显示，年龄为失眠症的显著危险因素，随着年龄的增加失眠症的患病率也逐渐增加[1]。《素问·阴阳应象大论篇》云：“年四十，而阴气自半也，起居衰矣。”[2]说明人四十岁阴气渐衰，而睡眠这一生理过程，与阴气的盛衰密切相关。《灵枢·口问》记载“卫气昼行于阳，夜半则行于阴。阴者主夜，夜主卧……阳气尽，阴气盛则目瞑；
阴气尽而阳气盛，则寤矣。”[3]由此可知随着年龄的增长，阴气逐渐衰败是失眠症的主要发病因素。近红外光谱对生物组织体具有一定穿透能力[4]，且生物组织在近红外光谱（波长范围大概在650～1 000 nm）呈现低吸收、高散射的特性[5]。生物组织中有与氧代谢密切相关的色团，如含氧血红蛋白（oxyhemoglobin,HbO2）和脱氧血红蛋白（de-oxyhemoglobin,HbR）对近红外波段光谱的吸收具有差异性[6]。故本研究应用近红外脑功能成像技术观察针刺后不同年龄失眠患者额叶部位脑氧合血红蛋白（oxy-Hb）浓度的变化，探讨和验证中医之“年过四十阴气自半”理论。
1.1 诊断标准 符合《中国精神障碍分类及诊断标准（CCMD-3）》[7]中失眠症的诊断标准：即几乎以失眠为唯一的症状；
具有失眠和极度关注失眠结果的优势观念；
对睡眠数量、质量的不满引起明显的苦恼或社会功能受损；
至少每周发生3次，并至少已1个月；
排除躯体疾病或精神障碍症状导致的继发性失眠。
1.2 纳入标准 符合失眠诊断标准；
病程超过4周，年龄18～65岁；
无心脑血管疾病、内分泌疾病等疾病；
入组前匹兹堡睡眠量表（PSQI）得分≥7分；
右利手；
意识清楚，依从性好，能理解量表内容并签署知情同意书。
1.3 排除标准 焦虑、抑郁等情绪障碍及其他精神疾病；
嗜睡、发作性睡病等睡眠障碍类疾病；
因服药、饮酒等引起的睡眠障碍；
丧失或不具备自主判断能力者；
不能理解本研究的目的或不愿配合者；
有严重其他系统疾病需要治疗者；
经检查证实属于器质性疾病或精神活性物质和非成瘾物质所致失眠患者；
不能正常沟通者；
不接受针灸治疗，不能完成疗程者；
长期口服镇静类药物者。
1.4 伦理审查 本研究符合《赫尔辛基宣言》伦理原则，凡符合纳入标准的受试者均对其详细解释说明《受试者知情同意书》的内容，获取受试者知情同意后进入本项研究。研究方案经中国中医科学院中医临床基础医学研究所伦理委员会审定批准，编号：P20006/PJ06。
1.5 研究对象 招募2021年2—7月北京中医药大学东直门医院针灸科门诊就诊的失眠症患者30例，其中男8例、女22例。其中青年组（18＜年龄≤35岁）患者10例，中年组（35＜年龄≤50岁）患者12例，老年组（50＜年龄≤65岁）患者8例。各年龄分组中男女性别分布比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。（见表1）
表1 失眠患者年龄分布情况（例）
1.6 针刺治疗方法 选穴：百会，神门，内关，三阴交，照海。腧穴定位参照《腧穴名称与定位：GB 12346-2006》[8]。针具：使用贵州安迪牌一次性针灸针，规格为0.25 mm×40 mm（1.5寸）。操作：嘱受试者取仰卧位，暴露针刺区域，常规消毒后，针刺所选定的腧穴，百会平刺12.5 mm，内关直刺20.0 mm，神门直刺12.5 mm，三阴交30.0 mm，照海直刺12.5 mm，体型肥胖患者可适当增加针刺深度，针刺得气后，三阴交、照海穴行补法，百会、神门、内关平补平泻；
留针20 min后起针，用干棉签按压片刻，治疗结束。疗程：隔日针刺1次，每周治疗3次，连续治疗2周后观察疗效。
1.7 试验方法
1.7.1 fNIRS检测 采用近红外脑功能成像仪（NIRx Medizintechnik GmbH，Germany NIRcout1624）进行任务态fNIRS检测，采用Prfmotor模版，探测光波长为760 nm和850 nm，采样频率为6.25 Hz，测试阵列由16个发射光源和16个接收探头组成（共46个通道），光源、探头之间距离为3 cm，测试区覆盖双侧的额叶脑区。（见图1）检测在普通室内进行，测试过程中要求保持环境安静，每次试验1例患者独立参加，要求其试验前24 h内禁用酒精制品、兴奋性饮料及镇静类药品。患者进入实验室后，检测者向其介绍试验经过，稍作休息进行近红外脑功能成像（fNIRI）测试：患者取端坐位，尽量放松，保持头部不动，调试探头，待通道全部显示信号接通后开始正式测试。
图1 额叶模版Prfmotor 通道分布示意图（16×16）
1.7.2 任务态试验 试验为event试验设计，任务基于E-prime 2.0程序编写，从“中国面孔表情图片系统”中选取正性、中性、负性情绪面孔各40张作为视觉通道的刺激材料，男性、女性面孔各半，作为任务图片，为避免面部特征、性别、吸引力等无关因素，以上图片均匹配愉悦程度、唤醒度、情绪动机等参数，并使用制图软件统一大小与分辨率；
电脑屏幕上120张任务图片每张呈现1次，呈现时间为3 000 ms，顺序为随机出现，组成120个试次（trail），试验任务要求患者判断情绪面孔的类型，用右手做出正确的按键反应，即正性情绪面孔按“1”键，中性情绪面孔按“2”键，负性情绪面孔按“3”键，循环直至试验结束，在正式测试前对患者进行2 min的试验任务训练，训练结束后即开始测试。分别在2周针刺治疗前后进行试验。
1.8 观察指标 采用fNIRS技术，以额叶部位激活脑区的oxy-Hb为指标评价疗效。比较针刺前后脑oxy-Hb的变化。
1.9 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件，将所提取数据建立数据库，符合正态分布采用“均数±标准差”描述，不符合正态分布采用以中位数法[M（P25，P75）]描述，计算针刺治疗前后脑oxy-Hb浓度变化的平均值，并以此为指标进行分析。符合正态分布应用t检验，非正态分布应用非参数秩和检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 针刺前后在不同情绪面孔下oxy-Hb变化 全部患者经针刺2周治疗后，在正性、中性和负性情绪面孔刺激下，额叶部位脑oxy-Hb浓度出现以下变化。
2.1.1 针刺前后在正性情绪面孔下oxy-Hb的变化 在正性情绪面孔的条件下，针刺前后右侧额叶的oxy-Hb浓度下降（P＜0.05）。（见表2）图2以红色表示相关脑区oxy-Hb浓度较前增高，激活程度较前增加，蓝色表示相关脑区oxy-Hb浓度较前降低，激活程度较前下降，颜色深浅与变化的强弱呈正相关，可见在针刺2周后与针刺前比较，在额叶部位出现广泛脑区激活程度的下降，其中右侧额上回下降差异显著（P＜0.05）。
表2 针刺前后在正性情绪面孔下oxy-Hb 的变化
图2 针刺前后在正性情绪面孔下额叶脑区激活比较
2.1.2 针刺前后在中性情绪面孔下oxy-Hb的变化 在中性情绪面孔的条件下，针刺后左右侧额叶的oxy-Hb浓度较针刺前上升（P＜0.05）。（见表3）图3以红色表示相关脑区oxy-Hb浓度较前增高，激活程度较前增加，蓝色表示相关脑区oxy-Hb浓度较前降低，激活程度较前下降，颜色深浅与变化的强弱呈正相关，可见在针刺2周后与针刺前比较，在额叶部位出现广泛脑区激活程度的升高，其中以左侧额上回及额中回CH6通道升高差异显著（P＜0.05）。
表3 针刺前后在中性情绪面孔下oxy-Hb 的变化
图3 针刺前后在中性情绪面孔下额叶脑区激活比较
2.1.3 针刺前后在负性情绪面孔下oxy-Hb的变化 在负性情绪面孔的条件下，针刺前后额叶的oxy-Hb浓度变化，差异无统计学意义（P＞0.05）。图4以红色表示相关脑区oxy-Hb浓度较前增高，激活程度较前增加，蓝色表示相关脑区oxy-Hb浓度较前降低，激活程度较前下降，颜色深浅与变化的强弱呈正相关，可见在针刺2周后与针刺前，在额叶部位出现部分脑区激活程度的下降，且激活程度下降无差异（P＞0.05）。
图4 针刺前后在负性情绪面孔下额叶脑区激活比较
2.2 不同年龄组针刺前后在不同情绪面孔下oxy-Hb的变化
2.2.1 青年组针刺前后在不同情绪面孔下oxy-Hb的变化 青年组（18＜年龄≤35岁）失眠患者在正性情绪面孔的条件下，针刺后左侧额叶oxy-Hb浓度较针刺前下降（P＜0.05）。（见表4）青年组失眠患者在中性情绪面孔的条件下，针刺前后的oxy-Hb浓度变化差异无统计学意义（P＞0.05）。青年组失眠患者在负性情绪面孔的条件下，针刺后左侧额下回oxy-Hb浓度较针刺前下降（P＜0.05）（见表5）。
表4 青年组针刺前后在正性情绪面孔下oxy-Hb 的变化
表5 青年组针刺前后在负性情绪面孔下oxy-Hb 的变化
2.2.2 中年组针刺前后在不同情绪面孔下oxy-Hb的变化 中年组（35＜年龄≤50岁）失眠患者在正性情绪面孔的条件下，针刺前后额叶的oxy-Hb浓度变化差异无统计学意义（P＞0.05）。中年组失眠患者在中性情绪面孔的条件下，针刺后左侧额叶的oxy-Hb浓度较针刺前上升（P＜0.05）。中年组失眠患者在负性情绪面孔的条件下，针刺后左侧额叶的oxy-Hb浓度较针刺前下降（P＜0.05）。（见表6～7）
表6 中年组针刺前后在中性情绪面孔下oxy-Hb 的变化
表7 中年组针刺前后在负性情绪面孔下oxy-Hb 的变化
2.2.3 老年组针刺前后在不同情绪面孔下oxy-Hb的变化 老年组（50＜年龄≤65岁）失眠患者在正性情绪面孔的条件下，针刺前后oxy-Hb浓度无显著变化（P＞0.05）。老年组失眠患者在中性情绪面孔的条件下，针刺后右侧额叶的oxy-Hb浓度较针刺前上升（P＜0.05）。老年组失眠患者在负性情绪面孔的条件下，针刺前后的oxy-Hb浓度无显著变化（P＞0.05）。（见表8）
表8 老年组针刺前后在中性情绪下面孔下oxy-Hb 的变化
关于“阴气自半”，《黄帝内经太素·阴阳大论》对此注为“始衰时节，年四十也。六腑为阳气，五脏为阴气。人年四十，五脏阴气自半已衰”[9]。随着年龄的增长，阴气衰是自然的生理变化过程。而基于《灵枢·寒热病》述“阳气盛则瞋目，阴气盛则瞑目。”[3]“阴气自半”对睡眠会产生较大影响，这与现代流行病学对失眠症的研究结果不谋而合，即随着年龄的增长，失眠症患病率逐渐增高[10]。而与睡眠密切相关的经脉是阴阳跷脉[11]，《灵枢·寒热病》载“入脑乃别阴蹻、阳蹻，阴阳相交，阳入阴，阴出阳”[3]。可见阴阳跷脉入脑而主持脑中阴阳[12]，其运行失常就会引起脑中阴阳失调，阴阳互损或阴阳偏盛偏衰则导致“不得眠”[13]。本研究通过近红外脑功能成像技术，对不同年龄阶段失眠患者针刺治疗后的脑中“阴阳”变化进行探测，对“年四十而阴气自半”这一现象进行探讨与验证。
情绪面孔识别是情绪信息处理的重要部分，情绪面孔带有丰富的他人情绪信息，能准确识别情绪面孔，并作出恰当的反应，一定程度上可以反映出个体的社会能力[14]。当失眠患者出现情绪障碍，会对其社会能力、人际交往等造成一定影响，失眠患者的情绪面孔识别会受到一定程度的影响[15]。面孔加工及识别主要由额内侧回参与[16]，额内侧回位于额叶内侧面的前区，可连接到额上回延伸到内侧面的部分[17]，是参与高级认知及情绪活动的重要脑区[18]。本研究中，因额叶内侧面无法被直接探测到，但是在情绪面孔刺激的条件下，左右额叶会出现相应的oxy-Hb浓度变化，而针刺治疗前后，这种变化得到相应改善，且以额上回变化为主。有研究[19]以额内侧回为种子点进行全脑功能连接网络分析，发现双侧额上回、额中回、额下回、颞上回、颞中回、楔叶，左侧扣带中回，以及右侧楔前叶、缘上回、颞下回、距状回是以左侧额内侧回为感兴趣区种子点功能连接网络相关脑区。而双侧额上回、额中回、额下回、楔叶，左侧颞下回、颞中回、缘上回、扣带后回、顶下小叶，以及右侧中央前回、颞上回、楔前叶是以右侧额内侧回为感兴趣区种子点功能连接网络相关脑区。上述研究结果与本研究中，额叶出现相关变化的脑区基本一致，从侧面证实失眠患者的额内侧回功能经针刺治疗后较前得到调整。
中医学认为失眠的基本病机为“阳盛阴衰，阴阳失交”[20]。在阴阳理论中，阴阳并不局限于某一特定的事物，而是普遍存在于各种事物或现象之中，代表相互对立又联系的两方面。“阴静阳躁”，活动的、功能的、机能亢进等方面的事物为阳；
相对静止的、物质的、机能衰退等方面的物质属于阴[21]。在情绪信息中，依据心理学研究中的情绪注意偏向理论[22]，与中性信息相比，正性、负性情绪信息会引起更快、更多的注意，即存在正性注意偏向，负性注意偏向。引起注意偏向的负性、正性情绪为“阳”，相对的中性情绪便为“阴”。本研究中，针刺后，失眠患者在注视正性情绪面孔时oxy-Hb浓度较针刺前下降（P＜0.05），在注视中性情绪面孔时oxy-Hb浓度较针刺前上升（P＜0.05），阳消而阴长，阳盛阴衰的情况较前明显改善。《素问·阴阳应象大论篇》云：“年四十，而阴气自半也。”那么青年组患者其阴气未衰，而阳盛自扰，故针刺后表现为“阳消”，即在正性、负性情绪面孔条件下出现额叶oxy-Hb浓度下降（P＜0.05），中性面孔条件下则oxy-Hb浓度变化差异无统计学意义（P＞0.05）；
中年组患者，正是“阴气始衰”的年龄，其失眠更多因为阴衰和阳盛并见，故针刺治疗效果首先表现为“阴长阳消”，即在正性情绪面孔条件下额叶的oxy-Hb浓度下降（P＜0.05），中性情绪面孔条件下oxy-Hb浓度升高（P＜0.05）；
老年组患者阴气已衰而阴不纳阳，故针刺治疗效果表现为“阴长”，即只在中性情绪面孔条件下出现oxy-Hb浓度升高（P＜0.05）。
值得注意的一点是，在本研究中，失眠患者在不同的针刺阶段中出现oxy-Hb浓度变化的脑区不尽相同，考虑这一现象与针刺对脑部的激活有关。有研究证实，在同一受试者，针刺不同穴位可引起相同部位脑功能区激活[23]，不同受试者针刺相同穴位激活的脑功能区有一定差异[24]。相关研究显示[25]，不同年龄阶段的脑发育及脑退化情况会影响脑部的oxy-Hb浓度。所以针刺对具体脑区oxy-Hb的影响，仍需进一步研究探索。这一现象也考虑与不同年龄患者本身生理特点相关，而这个生理特点即为不同年龄阶段，阴气的盛衰不同。针刺治疗对不同年龄阶段失眠患者的疗效不尽相同，亦从侧面验证了这一点。虽然基于失眠的病机，不同年龄失眠患者的阴阳相对盛衰是一致的，即“阳盛阴衰”，但实际上，阴阳之气的绝对盛衰在不同年龄阶段出现较大差异，亦是针刺治疗对不同年龄阶段的失眠患者的疗效不同的原因。
综上，随着年龄的增长，阴气自衰是自然且难以避免的生理变化过程，也是部分疾病重要的发病原因。而现代人的不良生活习惯，如熬夜、嗜食辛辣肥甘厚味也在加速这个过程。张志聪曰：“然阳气生于阴精，知阴精之不足，而无使其亏损，则二者可调。”[26]结合本研究结果，固护阴精是养生的重点，也是临床中不同年龄的患者值得关注的一点。
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