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马会芳,周 芳
(河南大学淮河医院 肿瘤内科，河南 开封 475000)
肺癌是目前全球发病率和死亡率均比较高的恶性肿瘤之一。而在我国，男性肺恶性肿瘤的发病率和死亡率在所有恶性肿瘤中居第1位，女性肺恶性肿瘤的发病率、死亡率在恶性肿瘤中则仅次于乳腺癌，居第2位[1]。其中，非小细胞肺癌所占比例更高，约占所有肺癌的80%，而大部分肺癌患者在发现时已经处于肺癌中晚期，5 a生存率很低。目前随着肺癌治疗手段的新进展，越来越多的治疗手段用于肺癌治疗，使晚期肺癌患者的生存时间逐渐延长。其中靶向治疗在肺癌，尤其是驱动基因阳性患者的肺癌治疗中起到了非常关键的作用。棘皮动物微管蛋白4-间变淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)融合基因作为肺癌驱动基因的一种类型，尽管ALK阳性的非小细胞肺癌在肺癌中的比例很低，仅占2%～7%[2]，但在我国每年新发病例数仍然接近39 000例。阿来替尼是一种具有高中枢神经系统通透性、高选择性的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)，可抑制多数克唑替尼获得性耐药突变，包括G1269A[3-4]、C1156Y、L1196M、L1152R[5]、1151Tins、F1174L[6]等[7]。本研究对2018年6月至2020年6月在河南大学淮河医院就诊的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者阿来替尼三线及以上治疗效果进行回顾，进一步了解阿来替尼治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌的临床疗效和安全性。
1.1 一般资料回顾性分析2018年1月至2020年8月在河南大学淮河医院收治的经病理学确诊的ALK阳性晚期(Ⅲb期或Ⅳ期)非小细胞肺癌患者25例，所有患者均接受过二线及以上抗肿瘤治疗失败，至少有一个可测量的靶病灶，男11例、女14例，年龄45～70岁，中位年龄57岁，ECOG评分为0～2分，无明显靶向治疗禁忌，用药前及用药期间定期行血常规、肝功能、肾功能、凝血功能、电解质、肿瘤标志物、尿粪常规等检查，定期监测血压。
1.2 用药方法经二线及以上治疗失败后，完善基线影像学检查后开始口服阿来替尼600 mg，每天2次，定期行血常规、生化、凝血、肿瘤标志物、尿粪常规检查及监测血压，期间定期(1～2个月)行影像学检查评估疗效，影像学检查方法包括CT、MRI、PET-CT、彩超等影像学检查，直到出现不可耐受的不良反应或疾病进展(progressive disease，PD)时停药。
1.3 观察指标及疗效评价近期疗效：近期疗效的评价采用的是实体瘤疗效评价标准RECIST 1.1。疗效评估结果包括完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partial response，PR)、疾病稳定(stable disease，SD)、PD，按照CR+PR计算客观缓解率(objective response rate, ORR)，CR+PR+SD计算疾病控制率(disease control rate，DCR)。
生存情况分析：采用电话咨询、门诊及住院的方式进行随访，随访时间截止至2021年4月30日，统计所有患者的疾病无进展生存时间(progression-free survival，PFS)。
不良反应：不良反应的评估指标包括血常规、肝功能变化、肾功能变化、胃肠道反应、高血压发生情况、皮肤出现皮疹溃疡等情况。不良反应的分度按照常见不良反应评价标准CTCAE 5.0进行。
1.4 统计学处理采用SPSS 19.0进行统计学分析，计数资料用百分数表示，用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，检验水准α=0.05。
2.1 近期疗效25例患者中，CR 0例(0.0%)，PR 9例(36.0%)，SD 13例(52.0%)，PD 3例(12.0%)，ORR为36.0%，DCR为88.0%。
2.2 生存情况25例患者的中位PFS为11.5个月(95%CI：9.86～13.13)。见图1。
2.3 不良反应常见不良反应为Ⅰ、Ⅱ度便秘、恶心、口腔炎、肌痛、皮疹、转氨酶升高、胆红素升高等。Ⅲ、Ⅳ级不良反应包括高血压2例、贫血1例、肝损伤1例，经对症治疗后均有好转，仅1例患者因出现重度肝损伤导致停药。见表1。
表1 25例患者不良反应发生情况 n(%)
阿来替尼是一种新型高靶向性的第2代ALK抑制剂，与第1代ALK抑制剂克唑替尼相比，其对ALK阳性肿瘤细胞和多种ALK激酶耐药性突变具有更强的抑制力。Global-ALEX研究[8]比较了阿来替尼和克唑替尼在未接受过治疗的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者中的疗效，截至2017年2月，阿来替尼组的ORR和DCR分别达到了68%和59%，明显的高于克唑替尼组的48%和32%，阿来替尼组的中位PFS达到了34.8个月，为克唑替尼组(10.9个月)的3倍，在基线有中枢神经系统转移的患者和基线无中枢神经系统转移的患者中，阿来替尼均较克唑替尼显著延长PFS，降低了疾病进展风险[9-10]。Camidge等[11]发表了Global-ALEX试验中OS和PFS的最终数据，阿来替尼组和克唑替尼组的中位PFS分别达到了37.8个月和23.0个月，中位PFS分别为34.8个月和10.9个月；
克唑替尼组中位总生存时间达到了57.4个月，而阿来替尼组当时尚未达到。结果显示阿来替尼组的5 a生存率明显优于克唑替尼组(62.5%和45.5%)。而ALUR试验则报道了阿来替尼在二线及以上治疗非小细胞肺癌对比化疗药的疗效[12]，结果显示，与化疗组相比，阿来替尼组ORR(50.6%、2.5%)、PFS(10.9个月、1.4个月)、总生存时间(27.8个月、12.9个月)等均占绝对优势。而还有研究[13]也指出了，与克唑替尼相比，阿来替尼在ALK阳性非小细胞肺癌的治疗中能达到更高的疗效，且不良反应发生率更低。基于上述研究，我们可以看到，阿来替尼无论是在一线治疗还是二线及以上治疗ALK阳性晚期/转移性非小细胞肺癌患者中均占有绝对优势。但二线及以上治疗的有效性及生存率较一线而言均明显降低，而鉴于阿来替尼治疗成本过高，很多合适人群却错过了一线的优势治疗，而且目前国内关于阿来替尼的相关研究报道均来源于临床试验，在真实世界中，阿来替尼的临床疗效报道却比较少，是否真能达到上述的疗效仍需要更多的临床数据来证实。本研究基于上述研究结论及为更好了解阿来替尼在临床应用中的真实疗效及安全性，回顾性分析了2018年6月至2020年6月在我院就诊的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者阿来替尼三线及以上的治疗效果和相关不良反应的发生情况，结果显示阿来替尼疾病控制率可达88.0%，PFS为11.5个月，主要不良反应表现为消化道反应及水肿、贫血、肌痛等，且多为Ⅰ、Ⅱ度，耐受性良好。因至随访结束，大部分患者仍在治疗阶段，部分已更改治疗方案，无法统计患者的总生存时间。虽然ORR及PFS不及一线治疗，但其有效率较化疗更有优势，且耐受性良好。因为本研究样本量相对较少，其结果可能会有所偏差，但整体来说我们仍然可以看到阿来替尼治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌的有效性和安全性。虽然因我国国情及经济等多方面原因，使更多患者不能在一、二线时及时选择阿来替尼靶向治疗，从而错失最佳阿来替尼靶向治疗机会，但其不失为三线及以上治疗的一个优先选择。
从最初克唑替尼开启ALK-TKI治疗后，中位PFS超过10个月，到塞瑞替尼ASCEND-4研究中位PFS 16.6个月，再到阿来替尼一骑绝尘，ALEX研究达到 34.8个月，一步步提高ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者的生存，但是可惜的是，最后都会产生耐药[14-16]。关于非小细胞肺癌靶向治疗及耐药机制的研究还在继续，更多的靶向药物还在被研发，肺癌精准治疗的道路任重道远，仍然需要我们付出更多的努力去探索及发现。
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