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杨兰青，徐敏，叶民
帕金森病(PD)是一种中老年常见的神经退行性疾病，主要表现为运动迟缓、静止性震颤、肌强直和姿势不平衡等运动症状，以及越来越受关注的嗅觉障碍、自主神经功能障碍、认知功能障碍和睡眠障碍等非运动症状[1-2]。随着全球人口的老龄化，PD的患病率预计将急剧增加，在未来20年增加一倍[3]，为社会及其照料者带来巨大负担。而目前PD的诊断主要是依靠临床症状，缺乏有效、可靠的客观证据，即使是经验非常丰富的临床医生也有误诊可能[4]。PD的病理特征主要是中脑黑质致密部多巴胺能神经元的进行性丢失和路易小体的形成[5-6]，而脑小血管病理改变可能是PD发生和发展的又一关键因素[7-8]。视网膜是大脑的延伸，两者微血管系统具有共同的特征[9]。视网膜可以作为检测大脑微血管系统的窗口，通过评估其微血管可以更好地了解PD的发病机制。光学相干断层扫描血管成像(OCTA)是一种非侵入性血管成像技术，可以提供视网膜血流高分辨率图像。目前该技术已经应用到神经退行性疾病(如多系统萎缩[10-11]、Alzheimer’s病[12])和其他系统疾病(如青光眼[13]、糖尿病视网膜病变[14])的检测中。本文对应用OCTA技术评估PD患者视网膜微血管改变的研究进行综述，分析视网膜血流改变在PD早期诊断和监测疾病严重程度中的作用，为临床提供参考。
OCTA可以对视网膜的血管层进行快速、无创、可重复性的高分辨血流成像[15]，其工作原理是通过检测血液流动来实现视网膜血管的三维成像。OCTA在视网膜同一个位置执行反复B扫描，通过检测信号变化，最终实现血流信号的可视化[9,15-16]。由于被检者不必接受静脉注射造影剂，基本上消除了传统视网膜血管造影技术的不良反应，包括过敏反应、恶心、呕吐、皮疹、尿和皮肤变色[17]。因此，与荧光素或吲哚菁绿血管造影相比，OCTA更安全、耐受性更好。另一方面，OCTA不需要注射造影剂，因此图像质量优于其他血管造影获得的图像[17]。OCTA的这些优势为疾病的描述和量化、发病机制的研究以及治疗方法的研发提供了可能。
视网膜的胚胎起源与大脑相同，被广泛认为是CNS的重要组成部分[18]。结构上，视网膜自内向外可分为十层：内界膜、神经纤维层(RNFL)、神经节细胞层、内丛状层、内核层、外丛状层、外核层、外界膜、光感受器细胞层及色素上皮层[19-20]。神经节细胞层和内丛状层因解剖上的密切关系，这两层常被描述为神经节细胞内丛状层(GCIPL)。视网膜内层主要由视网膜微血管提供营养，而视网膜血管结构是三维排列的，选择不同的结构边界在一定程度上可以分成许多不同的层次。目前视网膜血管可分为四个血管丛：浅表血管丛(SVP)由视网膜中央动脉供应，主要由神经节细胞层的大动脉、小动脉、毛细血管、小静脉和静脉血管组成，在内核层的上方和下方是中间毛细血管丛(ICP)和深层毛细血管丛(DCP)，而放射状视乳头周围毛细血管丛(RPC)与深层的血管丛不同，其与RNFL的轴突平行分布[21]。目前OCTA将黄斑区血管以内丛状层/内核层为界分为浅表毛细血管丛(SCP)和深层毛细血管丛(DCP)SCP位于视网膜RNFL、GCIPL，DCP位于内核层和外丛状层[21]。
PD患者的非运动症状中视觉障碍极为常见，与视网膜相关的包括视觉减弱[22]、对比敏感度减弱[23]和视敏度下降[24-25]。这些症状常对PD患者的日常生活造成负面影响。研究[26]发现，PD患者在早期甚至前驱期就可以出现视觉症状，且随着疾病进展而进行性加重。一项纵向研究[27]发现，视力较弱的人群较正常组的PD患病风险更高。因此，近年来越来越多的研究[28-29]着眼于分析视觉系统损害与PD之间的关系，视网膜微血管变化可能是PD患者出现视觉障碍的一个关键因素，故OCTA应用于PD患者的视网膜微血管检测有重要的临床价值。
3.1 PD患者视网膜微血管变化的可能机制 PD患者视网膜微血管改变的机制尚不清楚。有证据[30]表明，PD患者有较高的脑缺血性疾病患病率。另一项前瞻性研究[7]发现，基线期有脑小血管疾病的患者平均随访5.2年后的PD发生风险增加，血管退行性变可能是PD发生与进展的危险因素。Guan等[8]对PD患者的脑组织血管形态分析发现，包括黑质在内的多个脑区毛细血管分支减少，毛细血管破碎、缩短和变宽。鉴于视网膜与大脑微血管系统的同源性，PD伴随的脑血管改变可能会延伸到视网膜，导致微血管网络改变[31]。此外，先前关于PD动物模型视网膜活体成像的报告[32]显示，α-突触核蛋白(α-syn)沿血管壁存在，并且在动脉中更为明显，而这些动脉主要位于视网膜浅层的微血管[33]。这可能有助于解释为什么视网膜血管浅层相较深层血管的血管密度下降更明显。
视网膜毛细血管丛变化和视网膜结构间的关系可能有助于进一步理解研究结果。既往研究表明，PD的视网膜神经退行性变可能是视网膜内多巴胺减少[34]和病理性α-syn沉积导致的，特别是视网膜神经节细胞内磷酸化的α-syn的存在[18]，最终导致PD患者视觉障碍。而视网膜SCP位于主要由神经节细胞构成的RNFL和GCIPL中，视网膜DCP主要位于由其他细胞构成的内核层和外丛状层。视网膜厚度与微血管改变具有相关性，当视网膜微血管损伤时不能及时为视网膜提供足够的营养导致其厚度变薄，厚度改变进一步恶化视网膜微循环。但有研究[35]分析发现，PD患者视网膜微血管改变可能在视网膜结构改变及视力障碍出现之前。作者认为，OCTA参数可能更有潜力作为PD诊断和分期的生物标志物。
3.2 PD患者视网膜微血管的变化 黄斑是视网膜的一个特殊分化区域，具有独特的神经细胞、胶质细胞和血管分布，视敏感度高，其耗氧量明显高于其他组织，且血供单一[36]，对缺血、缺氧更为敏感。Robbins等[37]通过OCTA对黄斑区进行6 mm×6 mm扫描(以中心凹为中心)，将黄斑区分为中央区(直径1 mm)、内环(直径1～3 mm)、外环(直径3～6 mm)和整环，发现PD患者在6 mm×6 mm整环及内环区域SCP的血管密度(定义为测量区域单位面积内灌注血管的总长度)及血管灌注密度(定义为测量区域单位面积内灌注血管的面积)较低；
但PD组与对照组相比，中心凹无血管区(FAZ)面积没有差异。同样，Zou等[38]以黄斑中心凹为中心，以1 mm、3 mm、6 mm为直径，把黄斑区分为中央、内环、外环和整环，通过OCTA进行6 mm×6 mm扫描评估血管长度密度(定义为测量区域单位面积内灌注血管的总长度)和灌注密度发现，SCP在整环、内环和中央区的血管长度密度和所有区域的血管灌注密度均低于对照组；
FAZ在面积和周长上无差异，而FAZ圆形指数降低，提示中央凹旁区毛细血管排列有损伤。然而，Murueta-Goyena等[39]发现，PD患者FAZ面积明显小于对照组，且中央凹区血流灌注密度、血管骨架密度及毛细血管周围腔隙增加。
Shi等[40]使用3 mm×3 mm的OCTA扫描黄斑区(以中心凹为圆心)，除去FAZ(直径0.6 mm)后，评估直径2.5 mm内的总环形区及其上、下、鼻、颞侧四个象限的血管灌注密度和血管骨架密度发现，PD患者SCP血管灌注密度和骨架密度在全环区和各象限均明显低于对照组；
DCP的血管骨架密度仅在上、下、颞侧象限有统计学意义的降低，血管灌注密度无变化。最近，Zhou等[41]研究也同样发现在直径3 mm的环形区域内，黄斑区SCP的血管密度明显降低。Zhang等[35]对早期PD患者行OCTA检测发现，视网膜SCP和DCP血流较对照组下降。Kwapong等[31]发现，早期PD患者视网膜血管密度明显降低，SCP比DCP的血管密度降低更显著。作者认为，PD视网膜毛细血管损伤可能在临床运动障碍出现之前已经存在。然而，Rascunà等[42]发现，PD患者与对照组相比，SCP和DCP的血管密度均无显著差异。研究结果不同可能是因为研究虽然都涉及早期PD患者，但Rascunà等[42]研究中受试者病程更短[(3.84±2.80)年vs.(2.28±1.19)年]，且不受药物影响。
随着OCTA技术的发展和应用，有研究开始使用OCTA技术检测PD患者RPC的改变。最近，Robbins等[43]在一项前瞻性研究中以视乳头为中心，通过4.5 mm×4.5 mm的OCTA扫描81例PD患者和266例对照组视盘旁的RPC发现，PD组的毛细血管灌注密度和毛细血管血流均显著升高。
3.3 PD患者视网膜微血管变化与视网膜厚度、临床特点的关系 Kwapong等[31]研究发现，SCP的血管密度与GCIPL厚度呈正相关，即SCP的血管密度越低，GCIPL越薄。这可能是因为视网膜微血管异常，特别是SCP微血管异常与神经退行性变有关。但该研究的PD患者行OCTA检查时均使用左旋多巴治疗，因此不能排除药物对微血管的影响。Rascunà等[42]发现，早期PD患者RNFL、神经节细胞层和内丛状层的厚度与中心凹血管密度呈正相关，该区域与视力和颜色辨别有关[44]。同时，还有研究[40]发现，PD患者视网膜SCP和DCP的毛细血管复杂性均降低，SCP复杂性与GCIPL厚度呈负相关；
DCP复杂性(下象限最显著)与最佳矫正视力和病程呈负相关。Zou等[38]研究发现，视网膜微血管改变时，黄斑总体积、黄斑视网膜厚度、颞侧象限的RNFL和GCIPL的厚度也降低；
内环区血管长度密度结合黄斑总体积和黄斑视网膜厚度的曲线下面积分别为0.843和0.849；
内环区血管灌注密度结合黄斑总体积和黄斑视网膜厚度的曲线下面积分别为0.849和0.848。作者认为，与光学相干断层扫描(OCT)或OCTA单独检测相比，OCT与OCTA联合检测更适合作为PD诊断和进展的生物标志物。但最近一项联合OCT和OCTA的研究[37]并没有发现视网膜微血管与厚度之间的相关联系，这与Zhang等[35]的结果一致。然而，近期有研究[41]发现，PD患者视网膜微血管改变与视网膜厚度无关，与视力损害有关，视网膜微血管改变可能比视力下降和视网膜结构改变发生得更早，其有可能成为PD的早期诊断指标。另外Robbins等[43]发现，视盘旁的RPC的OCTA参数与Hoehn-Yahr分期、RNFL厚度无关。
3.4 研究的局限性 目前对PD的OCTA研究存在一些共同的局限性：(1)样本量较少；
(2)纵向随访较少，对不同严重程度的PD个体的横断面研究无法确定视网膜成像对PD的预后价值；
(3)不同OCTA设备的不同算法可能导致异质性的结果；
(4)与其他视网膜成像方式相比，OCTA成像容易产生运动伪影[37]，影响血流图像的效果；
(5)由于PD没有标准的生物标志物，研究中纳入的PD患者可能仅是临床诊断的PD，实际上并不是真正的原发性PD。虽然使用OCTA测量PD患者视网膜血管存在一定的局限性，但其可能为探索PD有效的生物标志物提供一定帮助[31]。
OCTA可以对视网膜血管系统进行无创评估，直接量化不可见的视网膜血管层次，对PD的早期诊断和评估病情进展有重要作用，未来有可能作为检测PD早期血管变化的生物标志物。而这些血管改变背后的病理机制仍需充分阐明，并需要进一步研究来确定微血管损伤与视网膜厚度之间的关系。
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