【www.zhangdahai.com--其他范文】
梁慧 许吉怡 秦斌
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一种以进行性认知功能障碍为主，逐渐影响日常生活能力的慢性中枢神经系统退行性疾病[1]。AD是一个生物复合体病，它的发生是由很多病理生理机制相互作用的结果，加之存在个体年龄、性别和受教育水平的差异，往往产生异质性临床表现，且一般起病隐匿，逐渐加重，早期识别率低、就诊率低、诊断正确率更低，常常在临床确诊时已错失了最好的干预时机[2]，因此早期、精准诊断AD十分重要。对于AD的诊断主要还是依据病史采集、临床表型特征和阳性病理性生物标记物检查，同时需排除其他导致痴呆的各种因素。既往参照AD诊断标准，临床诊断只是一个可能性的诊断。研究表明AD早期误诊率超过20%，而且借助AD生物标志物在前驱期预测AD进展能力有限，准确率欠佳，以β淀粉样蛋白(Aβ)和Tau蛋白阳性的所谓“纯AD”在实际工作中只占30%～50%[3]。目前，能用于诊断、评估AD疾病进展和药物疗效的可预测生物标志物，主要包括影像学、体液和基因检测等，每项检测的敏感性、特异性和可靠性各异，均十分不理想，所以亟需创建一个更精细的诊断方法，以实现更精准的诊治。AD生物亚型是将各项生物标志物，结合临床资料整合一起形成的一个新理念诊断框架，它将AD区分为不同亚型，对AD临床诊断治疗帮助很大，为此，本文重点介绍它在临床应用中的价值。
AD生物亚型是一个聚焦AD典型病理改变特点、结合该病理多组阳性生物标志物，并与匹配临床表型数据共同整合到一个高度可预测AD个体临床轨迹发展框架的新理念和新方法[4]。AD生物亚型通过疾病发生假设学说驱动法和匹配临床数据驱动法(包括患者发病年龄、性别、受教育水平和异质性临床表现)综合确定。疾病假设学说驱动法通过AD病理改变Tau蛋白沉积特点将AD分为典型、边缘主导型及海马豁免型3种病理亚型[5]。磁共振成像(MRI)已被广泛应用于大脑神经纤维组织和功能的研究，神经影像生物标记物检测是目前诊断AD的主要权重影响因素之一，2012年MRI是临床区分AD亚型的方法，借助大脑视觉评定量表对脑萎缩(例如海马萎缩、额叶萎缩、颞叶萎缩等)进行评价，并将AD分为典型、边缘主导型、海马豁免型和轻度萎缩型4种亚型。巧合的是上述二种分法中有3种亚型相同，影像学分型上多了一种亚型轻度萎缩型[6]。随着tau-PET研究进展，2015年开始，采用tau-PET在MRI影像分型基础上进行病前神经纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFT)分布数量和范围的研究，MRI主要是检测萎缩区域，Tau-PET在萎缩区域里检测NFT分布的数量及范围，两者综合起来分析，这样既可以反映AD脑组织的病理变化特点，又能反映受累脑区域的生理功能(临床表现)[7]。因此，目前认为神经病理改变确定的脑区分型和MRI脑体积测量法分型具有一致性，再结合tau-PET分布检查结果，即称AD生物亚型 (biological subtypes)[8]。
1.1 AD 生物亚型分型标准AD生物亚型基于MRI T1序列三个视觉评分量表评估脑萎缩情况来进行分类[7]，将AD分为典型(全脑萎缩型)、边缘主导型(以颞叶萎缩为主)、海马豁免型(颞叶萎缩不明显，其他脑叶萎缩明显)和轻度萎缩型四个亚型。
颞叶内侧萎缩(medial temporal atrophy scale，MTA)通过Scheltens评分评估，评价双侧大脑半球，包括评估脉络膜裂、侧脑室颞角、海马高度，取双侧半球平均分(0～4分，分数越高萎缩越严重)；
额叶萎缩采用GCA-f(global cortical atrophy scale-frontal subscale)评分标准，评估前额叶沟的宽度和脑回体积(0～3分，分数越高萎缩越严重)；
后皮质萎缩(posterior atrophy scale，PA)采用Koedam评分评估，包括后扣带回、顶枕沟、楔前叶、顶叶沟的宽度和脑回体积(0～3分，分数越高萎缩越严重)。
Scheltens评分异常，GCA-f和/或PA评分异常，被认为是典型AD；
仅Scheltens评分异常，被认为是边缘主导型AD；
若Scheltens评分正常，GCA-f和/或PA评分异常，则认为是海马豁免型AD；
若Scheltens、GCA-f、PA评分均正常，则认为是轻度萎缩型AD[8](图1)。
注：上排为横断位，下排冠状位；
MTA：颞叶内侧萎缩；
PA：后皮质萎缩；
GCA-F：额叶萎缩；
Right：右侧；
Left：左侧；
0分代表无萎缩，1～3分(PA和GCA-F)或1～4分(MTA)代表萎缩程度逐渐加重；
典型AD表现为MTA+PA异常和/或GCA-F异常；
边缘主导型AD仅为MTA异常，而PA和GCA-F正常；
海马豁免型AD为PA和/或GCA-F异常，而MTA正常；
轻度萎缩型AD为MTA、PA、GCA-F均正常 图 1 基于MRI T1序列三个视觉评分量表进行的不同AD亚型分类[8]
1.2 不同AD生物亚型分型临床特点经临床研究证实，AD生物亚型的四种亚型中，以典型AD发病率最高，约占50%～75%，边缘主导型约占15%～35%，海马豁免型约占10%～25%，轻度萎缩型约占10%[9]。
通过AD生物亚型分型和临床表型数据匹配研究结果，发现四种亚型之间临床表现特点，如发病年龄、性别、受教育年限、疾病进展速度和药物治疗反应等完全不同，这有助于解开AD临床表型异质性的秘密[10]。四种亚型患者认知功能减退程度不同，典型和边缘主导型AD在整合能力上受损更严重，海马豁免型和轻度萎缩型AD在自由检索信息上受损更严重[11]。海马萎缩(典型和边缘主导型AD)患者记忆功能损害更严重，皮质萎缩(典型和海马豁免型AD)患者则执行能力损害更严重，相反通过特定认知域功能损害程度的比较也可以推断不同AD生物亚型病变部位[12]。另外，研究发现AD生物亚型与疾病进展速度有关，四种生物亚型患者在2年内认知功能下降速度有所区别：轻度萎缩型进展最慢，表明疾病进展速度与大脑萎缩程度有关联；
皮质萎缩型在所有类型中认知功能下降最快，无皮质萎缩(轻度萎缩型和边缘主导型)者与有皮质萎缩(典型和海马豁免型)者相比进展较慢。因此，通过MRI定量分析的AD生物亚型可以判断患者2年内的疾病进展速度[13]。上述研究证实AD生物亚型可以揭示AD的异质性临床表现，对早期、精准诊断和疾病进展判断都有很大帮助。
AD四种生物亚型均可具有AD常见的临床表现，然而为何AD不同亚型会有不同病理及影像表现，为什么这些NFT先在大脑某一区域沉积或导致脑萎缩，至今AD发病机理尚不清楚。Braak等[14]提出“逐渐进展假设”：以一种固定模式发展，即NFT首先分布在内嗅皮层然后逐渐扩展至相应大脑皮质。据此理论，轻度萎缩型应该是最早出现的，然后逐渐进展为边缘主导型，最后发展为典型AD。然而，海马豁免型的出现使人们对这一理论产生质疑，因为NFT可能先累积其他脑区皮层，而后侵犯颞叶及海马。目前有大量研究数据支持“不同亚型理论”，提示AD是一种异型性疾病，不同的发病年龄、性别和受教育年限，各种亚型之间发病机制及病理改变都不同，不同脑萎缩程度导致疾病出现的临床表现也各异，而对于为何会出现不同的AD生物亚型，以及为何AD脑内还存在可导致痴呆的非AD病理改变，如淀粉样血管性病变、路易小体、海马硬化和TAR DNA结合蛋白43(TDP-43)蛋白沉积等[10]，这尚需进一步研究证实。
2018年美国国家老年研究所和阿尔茨海默病协会(National Institute of Aging-Alzheimer’s Association，NIA-AA)根据ATN分类系统提出了AD生物学分类标准[15]。此方法中A指Aβ，T指Tau蛋白，N指神经退行性变。ATN生物标记物可以确定AD早期潜在的神经病理演变过程，但是，它不依赖临床人口学和表型数据，仅体现AD病理生理变化规律。虽然ATN生物标记物已被广泛地应用于AD早期检测中，但在解释个体发病轨迹的临床表型异质性方面仍存在不足，且难以预测不同个体认知功能下降速度及早期诊断和判断疾病进展程度。
目前生物学定义的AD认为A+是首要的病理改变，其次为T+，最后为N+。A+和T+反映AD特异性病理，而N+是非特异的[15]。AD生物亚型与ATN生物学分类是两个不同的生物分类法，二者在临床实际应用中有着很密切的关系，而且前者已具有ATN生物学功能。通过两组AD人群研究(美国健康人群和AD所致轻度认知功能障碍的ADNI人群研究及瑞典AD痴呆期患者的KIDS人群研究)验证发现，两种诊断方法所得结论很相似[9]，如典型AD有更高比例A+T+N+或A+T+N-；
边缘主导型或轻度萎缩型AD则有更高比例A+T-N-或A+T-N+，这也提示AD生物亚型对临床诊断很有帮助[16]。另外，AD生物亚型与ATN生物学分类在临床应用上有明显差别，Cedres等[7]通过AD生物亚型、ATN分类方式、主要人口结构和临床特点之间的关系分析，发现驱动AD异质性的因素主要有3个(表1)：包括危险因素(例如性别、APOEε基因、年龄)、保护因素(如认知保留、脑记忆力储备)和伴随的非AD病理脑病(如脑血管病、脑淀粉样血管病、路易小体、海马硬化、TDP-43等)。上述三个因素均在AD生物亚型中有所体现，而ATN分类仅适合评估疾病的分期，表明AD生物亚型对临床诊断和临床分型很有帮助，特别是它纳入了非AD病理改变。AD生物亚型分类可以聚类分析不同病理生理通路下导致的AD临床表型特点，对疾病诊断、进展和疗效判断均有很大的帮助。但AD生物亚型目前处于研究进展阶段，有些观察指标的阐述是基于既往研究的分析与趋势总结，其具体客观数据尚需进一步深入研究。AD生物亚型和ATN分类两者不能相互替代，但可相互补充，两者相结合更有助于进一步阐明AD具体的病理生理通路，提高AD早期诊断的准确性和促进AD疾病修饰治疗发展。
表1 AD四种亚型分类的临床特点
综上所述，AD生物亚型在临床应用中具有广泛的使用价值和前途，它是基于AD的病理和影像学改变特征，结合AD人口学变化特点及AD诊断生物标记物检测结果而形成的新理念。它不但可以早期识别认知功能减退的轨迹，更好地理解AD的发病机制，而且还可以解释AD的异质性临床表现，有助于预测整个疾病的走向和临床疗效，为早期靶向治疗争取时机，为促进AD疾病修饰治疗打下基础，对未来的研究可能有更好的帮助。同时，作为一种新理念，AD生物亚型目前处于研究进展阶段，尚需深入研究进一步完善。
猜你喜欢 亚型异质性海马 Meta分析中的异质性检验临床肝胆病杂志(2022年8期)2022-11-232020年全球高致病性禽流感疫情概况及分析中国兽医学报(2022年9期)2022-11-11城市规模与主观幸福感——基于认知主体异质性的视角社会科学战线(2022年5期)2022-07-23管理者能力与企业技术创新：异质性、机制识别与市场价值效应社会科学战线(2022年5期)2022-07-232012—2018年长春市手足口病非肠道病毒A组71型肠道病毒V P1基因特征分析中国生物制品学杂志(2022年3期)2022-05-13海马作文周刊·小学二年级版(2022年20期)2022-05-05基于可持续发展的异质性债务治理与制度完善现代企业(2021年2期)2021-07-20849例妇产科患者HPV基因分型检验及结果分析健康必读·下旬刊(2019年4期)2019-04-30萌萌哒之长满痘痘的豆丁海马科技知识动漫(2016年6期)2016-06-24最佳操控奖 海马３运动版汽车观察(2009年1期)2009-02-18本文来源：http://www.zhangdahai.com/shiyongfanwen/qitafanwen/2023/0427/590413.html
