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1黔西南布依族苗族自治州人民医院产前诊断中心（黔西南布依族苗族自治州 562400）
2地方病与少数民族疾病教育部重点实验室&贵州省医学分子生物学重点实验室，贵州医科大学（贵阳 550004）
先天性耳聋是人类最常见的出生缺陷之一，是全球重大公共卫生问题，据世界卫生组织(World Health Organization，WHO)统计全球听力残疾人达4.66亿[1]，在我国听力残疾(含多重残疾)人共2780万（约占残疾人33%）[2]，每年有30 000例先天性听力损失的婴儿出生[3]，这是非常大的一个群体，听力损失最常见的病因是遗传因素，因此基因筛查对其进行早期发现及预防具有重要的意义。非综合征性耳聋的常见的致耳聋基因有4种，其中，最常见的GJB2可致先天性耳聋，SLC26A4可致先天性耳聋和迟发性耳聋，12SrRNA属母系遗传，可致药物性耳聋，GJB3可致后天性耳聋[4]。地理信息系统(geographic information system，GIS)是以计算机科学为核心、地理学、测量学、地图学等学科综合起来的技术，其核心功能是空间数据库的创建，管理，分析和地图可视化[5]。
黔西南布依族苗族自治州（简称黔西南州）位于云南、广西、贵州三省结合部，下辖2市6县，为多民族聚居地区。本研究采用微测序方法对2016年06月-2020年10月在黔西南州出生的99582位新生儿足跟血滤纸片进行基因检测分析，旨在了解黔西南州新生儿耳聋基因突变情况，运用GIS分析技术，直观显示黔西南州各县市人群新生儿耳聋的检出率及其空间分布特征，为新生儿耳聋的防治筛查提供参考依据。
1.1 资料
研究数据来源于黔西南州新生儿耳聋防控项目，以2016年06月-2020年10月在黔西南州分娩出生，接受新生儿耳聋基因筛查的新生儿99582例，其中男婴53017名，女婴46565名，均为黔西南州地区各县市人群（人群分布具体详见表1），本研究通过黔西南州人民医院伦理委员会审核批准（2016伦审第[02]号），并已征得新生儿监护人同意并签订知情同意书。
表1 黔西南地区2016-2020年新生儿耳聋相关基因突变分析Table 1 Analysis of deafness-associated gene mutation in neonates in Qianxinan during 2016 and 2020
上接表1
1.2 研究方法
按照《遗传性耳聋基因筛查规范》[6]和采血常规的要求，采集新生儿1-3天内足跟血2-5滴，血斑8mm，制成干血片。参照干血斑基因组DNA提取标准操作规程提取基因组DNA，应用微测序方法对4个耳聋基因的20个位点进行检测，包括GJB2基因的4个常见突变点(c.35del G、c.176_191del 16、c.299_300del AT、c.235del C)；
GJB3基因的 2 个常见突变点(c.538 C＞T、c.547 G＞A)；
SLC26A4基因的 11个常见突变点(c.589 G＞A、c.281 C＞T、c.IVS7-2 A＞G、c.1226 G＞A、c.1174 A＞T、c.IVS15+5 G＞A、c.1229 C＞T、c.2027 T＞A、c.1975 G＞C、c.2168 A＞G、c.2162 C＞T)；
线粒体DNA12SrRNA基因的3个常见突变点(m.1494 C＞T、m.1555 A＞G、m.1095T＞C)。微测序由深圳华大基因科技有限公司完成。
1.3 统计学方法
根据直接计数法计算新生儿耳聋基因型的检出率，采用ArcMap 10.2软件以贵州省黔西南州县区界电子地图为基本地图[审图号：GS(2019)1822]制作新生儿耳聋空间分布图。
2.1 新生儿耳聋基因筛查结果
2.1.1 黔西南州人群新生儿耳聋基因检测总体检出情况
黔西南地区8个县（市）新生儿耳聋基因总体检出情况详见表1，在99582例受检者中，检出耳聋基因总突变者共2812例（2.82%），其中GJB2基因突变 1594例(1.60%)，GJB3基因突变 192例(0.19%)，SLC26A4基因突变 812 例(0.82%)，线粒体DNA12SrRNA突变187例(0.19%)，复合杂合基因突变27例(0.03%)；
该地区8个县（市）新生儿耳聋基因阳性率最高的地区是普安县，受检者9244例，检出耳聋基因突变者335例（3.62%）。
2.1.2 黔西南州人群新生儿耳聋性别比较分析
男婴耳聋受检者53017例，检出耳聋基因突变者 1426例（2.69%），其中GJB2基因突变793例(1.50%)，GJB3基因突变 98 例(0.18%)，SLC26A4基因突变424例(0.80%)，线粒体DNA12SrRNA突变98 例(0.18%)，复合突变 13 例(0.02%)；
女婴耳聋受检者46565例，检出耳聋基因突变者1386例（2.98%），其中GJB2基因突变 801例(1.72%)，GJB3基因突变94例(0.20%)，SLC26A4基因突变388例(0.83%)，线粒体 DNA12SrRNA突变 89例(0.19%)，复合突变 14 例(0.03%)。
2.1.3 黔西南州新生儿耳聋基因检测突变率与全国突变率比较
深圳华大基因科技有限公司已完成的中国28个省区的新生儿耳聋基因筛查报道[6]，总阳性突变频率为 5.68%；
4个基因GJB2、GJB3、SLC26A4、MT-RNR1的突变率分别为2.71%、0.40%、2.36%、0.24%。本次研究中，该地区新生儿耳聋基因GJB2、GJB3、SLC26A4突变率低于全国检测数据，部分地区MT-RNR1基因突变率高于全国检测数据，该地区新生儿耳聋基因检测突变率与全国大人群检测结果比较，详见表2。
表2 黔西南州新生儿耳聋基因检测突变率与全国突变率比较Table 2 Comparison of the neonatal deafness gene mutation rate in Qianxinan Autonomous Prefecture with the national mutation rate
2.2 新生儿耳聋基因筛查结果突变类型分布
新生儿耳聋基因筛查结果以GJB2基因突变率最高，在检测的5个GJB2基因突变位点中，235delC杂合突变总阳性1339例，所占比例最高（47.62%），其中男婴 671例，占比 47.05%；
女婴235delC杂合突变668例，占比48.20%，筛查结果突变类型分布及其构成比详见表3。
表3 耳聋易感基因筛查出的突变类型分布情况(%)Table 3 Distribution of mutation types detected by deafness susceptibility gene screen(%)
上接表3
2.3 黔西南州各县（市）新生儿耳聋空间分布特征
以贵州省黔西南州县区界电子地图为基本地图绘制黔西南州各县（市）新生儿耳聋空间分布图（图1-3）。空间分布图的颜色分为5个等级，随着检出率的增高填充颜色也发生变化（绿色→浅绿色→黄色→橙色→红色）。图1是基于该地区新生儿耳聋总突变率绘制的空间分布图，突变率较高的地区为：普安县、兴义市；
图2是基于黔西南州男婴耳聋突变率绘制的空间分布图，突变率较高的地区为：普安县；
图3是基于黔西南州女婴耳聋突变率绘制的空间分布图，突变率较高的地区为：普安县、兴义市、兴仁市。在以下3张空间分布图中，柱形图显示GJB2是该地区突变率最高的耳聋基因。
图1 基于黔西南州新生儿耳聋总阳性突变率绘制的空间分布图（n=99582）Fig.1 The spatial distribution map based on the positive deafness mutation rate among neonates in Qianxinan Autonomous Prefecture(n=99582)
图2 基于黔西南州男婴耳聋阳性突变率绘制的空间分布图（n=53017）Fig.2 The spatial distribution map based on the positive deafness mutation rate among male neonates in Qianxinan Autonomous Prefecture(n=53017)
图3 基于黔西南州女婴耳聋阳性突变率绘制的空间分布图（n=46565）Fig.3 The spatial distribution map based on the positive deafness mutation rate among female neonates in Qianxinan Autonomous Prefecture(n=46565)
3.1 新生儿耳聋基因筛查的分子流行病学特点
本研究获得黔西南州新生儿中4个常见耳聋基因20个热点突变的分子流行病学特点：表1显示，新生儿各突变基因携带率由高到低依次为GJB2（1.60%）、SLC26A4（0.82%）、GJB3（0.193%≈0.19%）和线粒体12SrRNA（0.187%≈0.19%），GJB3突变携带率稍高于线粒体12SrRNA突变携带率，与部分文献报道相符[7-9]，与部分文献报道不符[10,11]；
但相关报道中均以GJB2突变率最高，SLC26A4突变率次之，提示GJB2、SLC26A4基因是我国最常见的致聋的基因。黔西南州新生儿4个常见耳聋基因总突变率为2.82%，显著低于华大基因对976555例新生儿进行耳聋筛查总突变率（5.68%）[7]，也低于四川省成都市、广东省东莞市、福建省、江西省、北京市的总突变携带率 4.03%，3.39%，3.56%，4.05%，4.51%[8,12-15]，表2提示黔西南州新生儿耳聋基因GJB2、GJB3、SLC26A4突变率低于全国检测数据，但部分县市MT-RNR1基因突变率高于全国检测数据（0.24%），如：兴义市、晴隆县、册亨县。黔西南州地区新生儿耳聋以GJB2基因突变率最高的是普安县（男婴、女婴、总人群）；
以GJB3基因突变率最高的是普安县（女婴）、兴义市（男婴、总人群）；
以SLC26A4基因突变率最高的是普安县（男婴）、兴仁市（女婴、总人群）；
MT-RNR1基因突变率最高的是兴仁市（男婴、女婴、总人群）；
新生儿耳聋总突变率最高的是普安县（男婴、女婴、总人群）、兴义市（女婴）。表3显示，该地区常见的致病位点由高 到低分别 235delC（47.62%）、IVS7-2A＞G（18.63%）、299_300delAT（7.36%）、538C＞T（4.20%）、1555A＞G（3.66%），与赵富伦等[16]对黔西南州调查 7 074例新生儿耳聋基因筛查的结果一致。235delC与IVS7-2A＞G的突变率构成比高达66.25%，提示该地区最常见的热点突变可能是235de1C、IVS7-2A＞G。
3.2 基于黔西南州新生儿耳聋基因突变率绘制的空间分布图
本研究运用GIS分析技术对2016年-2020年黔西南州8个县（市）新生儿耳聋基因检出数据进行分析，结果显示，该地区新生儿耳聋检出率的分布存在高发区，图1是基于该地区新生儿耳聋总突变率绘制的空间分布图，突变率较高的地区为：普安县、兴义市；
图2是基于该地区男婴耳聋突变率绘制的空间分布图，突变率较高的地区为：普安县；
图3是基于该地区女婴耳聋突变率绘制的空间分布图，突变率较高的地区为：普安县、兴义市、兴仁市。在3张图中，普安县均为红色，即为新生儿耳聋高发区，表2也显示普安县新生儿耳聋男婴（3.52）、女婴（3.74）以及总携带率（3.62%）均远远高于黔西南州（2.69%、2.98%、2.82%），原因可能是普安县与六盘水市接壤，受其影响所致，李瑞雪等对六盘水市600例新生儿进行耳聋基因筛查，结果显示携带率高达4.67%[17]。在3张空间分布图中，柱形图显示GJB2是该地区突变率最高的耳聋基因，与既往报道相符[18-22]。
本研究首次针对黔西南州地区新生儿耳聋基因进行大规模筛查，相关统计数据真实地反映该地区人群新生儿耳聋基因分布特点。本研究运用分子筛查和地理信息系统相结合的方法对数据进行分析，明确本地区新生儿耳聋基因突变类型及发生频率，为临床早期观察和治疗提供依据，为后续的研究奠定基础。
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