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罗雨希综述，刘 丽审校
白血病是造血系统的恶性增殖性疾病，特点为造血组织中的某一系造血细胞克隆性扩增，破坏正常造血系统，并进入外周血浸润到全身各组织器官中。白血病是儿童最常见的恶性肿瘤，我国10岁以下儿童白血病的发病率为(3～4)/10万，其中90%以上为急性白血病(acute leukemia, AL)。
肠道菌群是人体最复杂的微生态系统，由数万亿细菌、古细菌、病毒、真菌和其他微真核生物定植体组成[1]，主要分为厚壁菌门、类杆菌门、变形菌门和放线菌门四个微生物门，其中厚壁菌门(60%～80%)和类杆菌门(15%～25%)是主要的优势菌群。最新的研究估计肠道菌群的数量约为30万亿，与体细胞的数量接近1∶1[2]。由肠道微生物生态、代谢和免疫组成的动态功能网络对实现和维持宿主健康具有非常重要的意义。有益微生物的减少和微生物多样性的减少均会引发肠道菌群失调，不仅能通过局部效应影响肠道代谢、粘膜炎症和免疫功能，影响胃肠道疾病的发生；
还能通过肠道微生物的易位、微生物衍生代谢物或内分泌分子的循环、免疫细胞和细胞因子的迁移等机制影响肠外器官[3]，以及通过迷走神经调节肠-脑轴信号，导致神经精神疾病、自身免疫性疾病、代谢性疾病，甚至肠外肿瘤的发生[4]。
近年来肠道菌群对儿童急性白血病的影响得到广泛研究，本文将综述肠道菌群与儿童急性白血病的发生机制以及对白血病治疗、预后以及预防的影响。
1.1 TET-甲基胞嘧啶双加氧酶2(tet methylcytosine dioxygenase 2，TET2)基因突变影响乳酸杆菌分布而诱发急性髓系白血病(acute myelogenous leukemia , AML)编码表观遗传修饰酶的TET2基因的体细胞突变会使人类和小鼠的造血干细胞自我更新频率增加，并向髓系细胞分化，诱发AML[5]。但研究发现，TET2基因突变只是白血病的发生因素之一[6]，TET2的缺乏会使肠道屏障功能受损[7]，导致肠道内的乳酸杆菌易位进入血液和其他外周器官中，刺激微生物依赖性炎症介质IL-6的产生，从而刺激骨髓增生，诱导AML的发生[8]。且在注射抗生素和IL-6抑制剂的小鼠以及出生在无菌环境下的TET2突变小鼠的体内都没有检测到白血病前骨髓增生，进一步证明了肠道菌群在这一过程中的作用。
1.2肠道菌群紊乱是前体B细胞急性淋巴细胞白血病(precursor B-cell lymphoblastic leukemia , pB-ALL)发生的关键步骤pB-ALL是儿童白血病中最常见的类型，其发生可分为两步：第一步是基因改变，通过遗传变异获得；
第二步发生在围产期或婴儿期，由微生物感染已经失调的免疫系统触发[9]。但没有发现与pB-ALL发展相关的单一微生物，而是微生物群的缺乏与pB-ALL显著相关，在遗传易感性小鼠中，即使没有感染刺激，通过应用抗生素治疗改变微生物组足以触发白血病的发展[10]。因此，肠道微生物组可被用作早期生物标记物，以识别具有pB-ALL发病风险的遗传易感小鼠。
1.3肠道屏障受损通过白细胞介素1α(interleukin 1α , IL-1α)促进急性T淋巴细胞白血病(T-cell acute lymphoblastic leukemia，T-ALL)细胞增殖IL-1α是IL-1的前体，是炎症和免疫反应、血管生成和造血过程中的重要调节因子。炎症刺激导致肠道屏障破坏，促进细胞因子如IL-1、IL-6等生成。IL-1α在T-ALL细胞核中过度表达，可能通过激活NFκB和SP1促进T-ALL细胞的增殖，并减少其凋亡[11]。
1.4肠道菌群代谢产物调节免疫系统间接影响白血病的发生短链脂肪酸(short-chain fatty acids, SCFA)由肠道微生物群发酵膳食纤维产生，主要是醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐，能抑制组蛋白去乙酰化酶，促进T淋巴细胞分化为效应T细胞和调节性T细胞[12]，产生IL-10等。在信号通路上，SCFA可通过GPR43信号通路促进微生物抗原特异性Th1细胞产生IL-10；
通过激活STAT3和mTOR途径，促进Th1细胞中B淋巴细胞诱导成熟蛋白1(Blimp-1)的表达，从而加速Th1细胞产生IL-10[13]；
丁酸通过GPR41和GPR43信号通路，加速抗原激活的CD8+T细胞的代谢，从而增强其记忆潜能[14]。因此，SCFA在诱导T淋巴细胞分化和发育中尤为重要，从而在免疫环境的基础上驱动抗病原体免疫或免疫耐受，间接影响白血病的发生[15]。
2.1 化疗前的肠道菌群组成可预测后续感染所有被确诊为AL的儿童都将接受化疗，而化疗药物会引起胃肠道功能紊乱和额外的免疫抑制，导致发热性中性粒细胞减少症和危及生命的血液感染的发生，而预防性和治疗性抗生素的使用加重了对肠道菌群生态平衡的破坏[16]。一项针对ALL患儿的大型队列研究发现[17]，在化疗的诱导和再诱导I期后，微生物多样性相对于化疗前显著降低，某些细菌类群(如拟杆菌科)的相对丰度显著降低，而其他类群(如梭状芽孢杆菌科和链球菌科)的相对丰度增加[18]。调整化疗阶段和所有风险水平后发现，化疗开始前肠道微生物群的组成可以预测后续治疗阶段感染和发热性中性粒细胞减少症的发生率[19]，链球菌科占优势(相对丰度≥30%)预测随后出现腹泻疾病的风险显著增加，而肠球菌科占优势预测随后出现发热性中性粒细胞减少症和腹泻疾病的风险均显著增加[20]。
2.2化疗药物的起效受到肠道菌群的调节宿主对化疗药物的反应会受到肠道微生物群的影响，肠道菌群通过生态变异、易位、免疫调节、代谢、酶降解等机制影响化疗药物[21]，主要是在促进药物疗效、毒性的调节等方面。环磷酰胺(cyclophosphamide, CTX)是儿童ALL早期强化化疗CAM方案的基础用药，研究发现CTX可诱导肠道微生物群的选择性易位，导致小鼠小肠中乳酸杆菌和肠球菌的数量减少，而约翰逊乳杆菌、鼠乳杆菌和hirae肠球菌等数量增多，刺激特异性“致病性”T辅助17(pT(H)17)细胞的产生，从而发挥其抗肿瘤的药效。用抗生素杀死这些细菌则会降低小鼠的pT(H)17反应，使其对CTX产生耐药性[22]。
2.3肠道菌群与异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)allo-HSCT是治疗儿童高危白血病的重要方法，用于恢复与造血障碍相关的骨髓功能，重建正常造血和免疫，而达到治疗目的。然而，移植物抗宿主反应(graft versus host disease, GvHD)是allo-HSCT最严重的并发症，也是最常见的死因[23]。
2.3.1单一菌群优势与GvHD有关多项研究都表明，单一微生物群的优势与有害结果有关[24]。例如，厚壁菌、变形菌和肠杆菌科的较高丰度与死亡率和GvHD的发生相关[25]，而漆菌科、放线菌科的较高丰度和布氏杆菌的存在与较好的结果相关[26]。同样，肠球菌、大肠埃希菌或普氏杆菌属的单一优势与GvHD的存在和严重程度有关。
2.3.2肠道菌群影响GvHD发生的作用机制MHC II类分子在回肠内的肠上皮细胞(intestinal epithelial cell, IEC)上表达，在胃肠道CD4+T细胞依赖性GvHD的启动中发挥了关键作用，而微生物群通过影响IL-12/IFNγ细胞因子轴，上调IEC上MHC-II的水平，从而诱发致死性GvHD[27]。乳酸菌科和瘤胃菌科的减少以及肠杆菌科的增加通过影响Treg/Th17失衡而诱发急性GvHD[28]，这可能是通过CD4+T细胞中的乙酰化H3实现的[29]。而近期一项研究发现，高硬脂酸饮食通过富集嗜黏蛋白阿克曼菌及其代谢产物(尤其是醋酸盐)而加重急性GvHD的发生[30]，而这一过程与Th17和Th1反应的增强及其各自的下游细胞因子IL17、IFN-γ有关[31]。另一项基于肠球菌和乳糖饮食的研究发现，肠球菌的扩张与GvHD相关死亡率成正相关，而这一内在机制依赖于乳糖的利用，并通过临床携带乳糖吸收不良等位基因的患者在抗生素暴露后维持了长时间的肠球菌水平正常证明了这一观点，这或许为一种非抗生素的治疗策略(如无乳糖饮食)提供了新思路[32]。
2.4益生菌制剂的探索尝试allo-HSCT后的免疫重建是成功移植的基础，即在没有发生GvHD和机会性感染的情况下预防疾病复发[33]。益生菌制剂可以增加肠道内益生菌的数量，调节肠道生态，恢复微生态多样性，并刺激机体免疫系统，使粒细胞浓度和抗体的滴度增加，减少感染的发生[34]。已知在肠道微需氧条件下生长的鼠李糖乳杆菌GG，可以通过Toll样受体2刺激单核细胞[35]。口服乳酸杆菌已被证明可以驱动小鼠骨髓来源的巨噬细胞的M1极化[36]。但一项在人类allo-HSCT受者中进行的鼠李糖乳杆菌益生菌随机对照试验表明，益生菌制剂在预防GvHD方面没有发挥作用[37]。使用益生菌制剂只能恢复一种或几种特定的肠道微生物，不能恢复复杂微生物群落的功能。有时盲目单独补充一种益生菌可能对宿主产生不利影响[38]，甚至导致益生菌引起的感染。Avcin等[39]报道的一名高危急性淋巴细胞性白血病患儿接受了化疗和益生菌制剂治疗，出现中性粒细胞减少症，血液培养提示为短双歧杆菌败血症。
研究发现，儿童ALL的成年幸存者有更高的慢性共病风险和早期死亡率，而所有幸存者的CD4+和CD8+细胞的激活率以及炎症生物标志物如IL-6和C反应蛋白循环水平都有所增加。众所周知，肠道菌群失调与许多疾病的发展有关，例如糖尿病、代谢综合征和动脉粥样硬化等，所有这些疾病在儿童癌症幸存者中也很普遍[40]。研究者比较分析存活组和对照组的粪便样本发现，两组之间存在多个差异丰富的微生物类群[41]，已知因其他慢性疾病(如炎症性肠病)而大量减少的细菌类群，如粪便细菌、瘤胃科和漆树科[42]，在ALL幸存者中也不太丰富。
“延迟感染假说”强调了早期微生物暴露在预防儿童白血病发病中的有利作用[43]。在出生时和出生后最初几年内建立肠道微生物群对新陈代谢和免疫系统功能具有深远而持久的影响[44]，相关机制可能与调节性T细胞的激活有关。现代生活方式的改变，例如分娩方式(剖腹产)和非母乳喂养、抗生素使用、饮食和社会接触破坏了这一暴露，导致微生物组的多样性减少或生态失调[45]。因此，提倡出生后第一年进行日托护理或长期母乳喂养；
设计一种预防性“疫苗”，模仿婴儿期自然感染的保护作用；
口服良性合生元(如乳酸杆菌和低聚糖)调节发育中的免疫系统，这些都可能为预防ALL的发生提供有用策略[10]。
综上所述，肠道菌群与儿童急性白血病的发生、治疗、预后以及预防均有着密切的关系，但目前还迫切需要找出儿童白血病发病和进展的特定微生物，并进一步探索肠道微生物群与儿童白血病之间联系的潜在分子机制和途径。这样的话，就可以采用更具针对性和有效性的疗法(例如特定益生菌补充剂、特定微生物组移植，以及有利于特定微生物的饮食调节)[46]，为儿童急性白血病的治疗和预防提供临床新思路。此外，还应探索积极的措施，以确定粪便微生物群移植[47]、工程微生物联合体或调整膳食结构是否能降低GvHD风险并成功治疗GvHD患者[48]，朝着有益allo-HSCT患儿的方向发展及改善预后提供临床依据。
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