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肖洁 杨俊龙 高守曦 宋辉 朱晓艳 丁汀
胎儿新生儿溶血病（hemolytic disease of the fetus and newborn， HDFN）是由母婴血型不合引起的溶血性疾病，约95.8%为ABO血型不合，3.39%为Rh血型不合，MNS、Kell及Kidd等其他血型不合HDFN较少见[1]，可导致胎儿贫血、黄疸、水肿、新生儿高胆红素血症等症状，严重者发生流产、死胎死产、新生儿死亡，是围产儿死亡的重要原因[2]。Junior血型1970年由Stroup和Macllroy发现，2014年从9001高频抗原改为33号血型系统，人群中Jr（a–）频率比较罕见，日本人相对常见，北欧人、斯洛文尼亚的吉普赛人、墨西哥人和阿拉伯人也发现Jr（a–），我国仅台湾和广东有检出Jr（a–）[3]，抗-Jra导致HDFN未有报道。本例经多学科合作，通过对围产期胎儿监测管理，用新生儿换血成功治疗抗-Jra导致的HDFN，经患者家系调查和文献复习，分析Jra同种免疫相关HDFN的临床特征和围产儿治疗结局，现报道如下。
1 病例资料 患者，女，34岁，既往无输血史，G4P1，人流1胎，自然流产1胎，“子痫前期”孕36+周死胎引产1次，否认葡萄胎、宫外孕史、遗传病史、传染病史、肿瘤史、畸形史、高血压史及糖尿病史。孕12周在本院检测血型为A型RhD（+），抗体筛查阳性，未鉴定出抗体特异性，建议随访。孕27+5周检查抗体筛查阳性，将患者血液送上海血液中心做抗体鉴定为抗-Jra抗体，抗体效价128。孕31+5周产检提示：胎儿大脑中动脉血流速度增高，提示胎儿中-重度贫血入院（胎儿大脑中动脉血流指数MCAPSV：PSV70.2 cm/s、EDV13.0 cm/s、PI1.73、RI0.82，胎儿脐动脉血流指数：PI1.03、RI0.67、S/D3.0，胎儿静脉导管频谱a波未见缺失或反向），抗-Jra抗体效价128。入院诊断：胎儿窘迫、妊娠期糖尿病、G4P1+2、31+5周宫内孕臀位单活胎待产。经产科、产前诊断科、新生儿科、超声科、输血科多学科专家会诊后，第2天给患者行全麻下剖宫产术，围术期未输血，术后5 d出院。患者之女娩出时无脐带绕颈，出生体重1755 g，Apgar评分为10-10-10分。出生后10 min出现肤色苍白，无气促、呻吟、吐沫，无发绀、呼吸费力，无发热、体温不升，无抽搐，无水肿，以“早产儿、低出生体重儿、新生儿贫血”转入新生儿科。
2 方法 血型检测、抗体筛选、抗体鉴定均采用微柱凝胶法。其中血型检测卡、抗人球卡、抗体筛选细胞（西班牙戴安娜）和抗体鉴定谱细胞（荷兰 Sanquin）、酶处理试剂红细胞等耗材及试剂使用均符合制造商的说明。使用R-藻红蛋白结合的小鼠单克隆抗人IgG1、IgG2、IgG3和IgG4（Arigo Biolaboratories，中国台湾）通过流式细胞术进行母体抗-Jra亚类分析。留取患者直系亲属及配偶血样送至上海血液中心进行Jr（a）血型鉴定和Jr基因测序分析（扩增ABCG2基因的所有编码外显子，扩增引物参考Teresa Zelinski[4]，PCR扩增产物送华大基因公司测序，数据通过Chromas软件进行分析）。
1 患者抗体鉴定结果 患者为A型RhD（+），上海血液中心通过酶处理抗体鉴定细胞等血清学实验判断患者为抗-Jra抗体，患者标本与已知Jr（a–）血液之间的交叉匹配反应为阴性，流式细胞仪检测患者抗-Jra亚类为IgG1。
2 患者ABCG2基因测序结果 两条DNA链上有两个不同ABCG2基因突变位点，c.706C＞T点突变和c.717Del C单碱基缺失造成的移码突变，导致Jr（a–），见图1。
图1 患者ABCG2基因测序分析
3 患者血型家系调查 患者父亲A型Jr（a+），1条DNA链为c.717DelC单碱基缺失基因突变，另1条DNA链ABCG2基因正常；
患者母亲O型Jr（a+），1条DNA链为c.706C＞T点突变，另1条DNA链ABCG2基因正常；
患者A型Jr（a–），患者哥哥O型Jr（a–），兄妹俩ABCG2基因测序结果一致，均是1条DNA链为c.717DelC单碱基缺失基因突变，另1条DNA链为c.706C＞T点突变；
患者配偶O型Jr（a+），ABCG2基因正常；
患者女儿A型Jr（a+），1条DNA链为c.706C＞T点突变基因，另1条DNA链ABCG2基因正常，见图2。
图2 患者血型家系调查
4 新生儿的治疗情况和结局 患儿出生至第5天Hb由84 g/L逐渐下降至70 g/L，给予保温、蓝光照射、维生素K1预防出血、静脉丙种球蛋白减轻溶血、补铁等对症治疗。患儿第6天Hb持续降低至67 g/L，TBIL 60.1 μmol/L， DAT试验2+，游离试验2+，放散试验2+， 出现呼吸急促（约65次/分）、黄疸、溶血和胆红素持续升高，经与家属沟通，给予外周动静脉同步换血术。
新生儿换血过程：患儿平卧于辐射式抢救台，体温36.5℃，心率143次/分，呼吸52次/分，血压83/59 mmHg，由右侧手腕静脉输入A型RhD（+）、Jra（+）辐照去白细胞红细胞悬液224 mL，A型RhD（+）新鲜冰冻血浆56 mL，速度120～150 mL/h，由头部动脉抽出血液，速度120～150 mL/h，置换血液280 mL，换血过程顺利，生命体征平稳，无不良反应。
换血后患儿肤色由苍白转红润，Hb升高，DAT试验±，游离试验1+，放散试验±，Plt降低但无瘀斑、淤点等出血倾向，无迟发性溶血性输血反应，无全身水肿，给予静脉补液，美洛西林钠预防感染，补充白蛋白液1.7 g纠正低蛋白血症等治疗。9 d后患儿黄疸消退、贫血好转、感染控制、呼吸平稳、奶量增加、体重增长，出院并定期随访。患儿换血治疗前后血液指标变化见表1。
表1 患儿换血治疗前后血液指标变化
5 文献复习结果 国内外文献报道Jra同种免疫相关胎儿新生儿贫血或HDFN共10例（包括本例），其中5例在胎龄30周前进行宫内输血（intrauterine transfusion，IUT），4例Jr（a–）悬浮红细胞进行IUT，1例Jr（a+）悬浮红细胞进行IUT，5例未行IUT，4例新生儿行Jr（a+）悬浮红细胞输血或换血治疗，1例死亡，见表2。
表2 Jra同种免疫相关胎儿新生儿贫血/HDFN病例特征和新生儿治疗结局
HDFN主要为ABO血型系统，其次为Rh、MNS、Diego、Kell及Kidd系统，国内尚未报道Junior系统的HDFN[14]。Jr（a–）个体可能因输血或妊娠导致Jr（a+）细胞免疫刺激产生抗-Jra，造成溶血性输血反应及HDFN。有报道抗-Jra对胎儿贫血影响较轻，新生儿仅需蓝光照射治疗[12-13]，也有引起胎儿新生儿严重贫血或HDFN，需要IUT、提前分娩、输血或换血等治疗措施[5-8，9，11]，有1例导致新生儿死亡[11]。
经对患者进行家系调查和ABCG2基因测序分析，发现患者和患者哥哥Jra抗原无法正常表达，为Jr（a–）表型，其余家族人员均为Jr（a+）。导致Jr（a–）表型的原因是患者的1条DNA链来源于患者父亲的c.717Del C单碱基缺失基因突变，另1条DNA链来源于患者母亲的c.706C＞T点突变基因。Jra抗原的表达受染色体4q22.1上的ATP结合盒G2（ABCG2）基因的调节，Jra抗原位于ABCG2转运蛋白上，ABCG2转运蛋白在红系细胞中高度表达[5]。Jr（a–）（ABCG2-/-）表型由移码或无效突变引起的两个ABCG2无效等位基因遗传引起，已报道c.1515delC、c.376C＞T、c.421C＞A、c.1723C＞T基因突变导致Jr（a–）表型[3，12，15，16]，多为日本人中发现，尚未有本例由c.717Del C和c.706C＞T基因突变导致Jr（a–）报道。
本例孕妇因多次妊娠产生抗-Jra抗体，通过多学科会诊和严格的围产期监测，在胎龄32周行剖宫产手术顺利生产。新生儿Hb 67 g/L且持续降低，HDFN症状明显需换血治疗，因Jr（a-）献血者极其罕见，采用A型RhD（+）、Jr（a+）辐照去白细胞红细胞悬液和A型RhD（+）新鲜冰冻血浆进行新生儿换血治疗。换血治疗后新生儿贫血症状改善，Hb升高，Plt降低后逐渐升高。因抗-Jra致敏的胎儿红细胞被大量置换，新生儿溶血病三项试验结果明显改善。换血治疗以换红细胞为主，血浆仅置换56 mL，抗-Jra效价由换血前32降低至换血后16，抗-Jra仍与Jr（a+）红细胞结合，换血后TBIL仍升高。经过保温、蓝光照射、换血、抗感染等治疗，1周后新生儿治愈出院。通过文献复习，对产生抗-Jra抗体孕妇进行抗体效价监测，MCA-PSV或PUBS检测胎儿贫血状况，若MCA-PSV＞1.55 MOM，胎龄30周前，可进行1次或多次IUT治疗改善胎儿贫血，维持到35周～39周正常分娩。新生儿需要监测Hb、TBIL、抗-Jra效价等，若HDFN持续加重，Hb降低应及时采取新生儿换血治疗，在4例Jr（a+）红细胞换血治疗中，有1例抗-Jra效价为1024的严重贫血患儿在换血治疗后1周内死亡，由于未明确最终死亡原因，因此在选择Jr（a+）红细胞进行IUT或换血治疗时，需密切观察可能的急性/迟发性溶血性输血反应。
结合10例抗-Jra相关胎儿新生儿贫血/HDFN病例特征和治疗结局，我们总结抗-Jra围产儿管理经验：（1）加强输血科与临床的多学科会诊，对特殊病例孕妇、胎儿新生儿的病情提出最优治疗方案可降低围产儿死亡率；
（2）加强孕妇围产期抗-Jra效价监测，结合MCA-PSV或胎儿脐动脉血流指数指标，以早发现胎儿严重贫血，预防胎儿水肿，尤其是有输血史或多次妊娠史、流产史的孕妇；
（3）因Jr（a–）频率低，当Jr（a–）红细胞无法获得或紧急情况，孕产妇输血可采用术前预存式自体输血或术中自体血回收，胎儿IUT或新生儿输血/换血治疗可使用Jr（a+）红细胞。Jr（a+）红细胞不会刺激胎儿新生儿免疫产生抗-Jra，来自母体的抗-Jra为IgG型，一般不激活补体或仅激活C3，产生炎性介质水平很低，但仍需监测可能的迟发性溶血性输血反应或急性溶血性输血反应[17]；
（4）MCA-PSV或胎儿脐动脉血流指数提示胎儿中-重度贫血时，胎龄30周前可行IUT治疗，胎龄32周胎儿肺脏逐渐发育成熟，结合多学科会诊意见可提前分娩；
（5）抗-Jra有高效价低亲和力的特征，产后应结合新生儿黄疸、水肿等临床表现和HDFN相关检测结果（如Hb下降、溶血加重、TBIL升高）来决定是否进行新生儿换血治疗，换血后密切监测血常规、TBIL、抗体效价、新生儿溶血病检测等，避免新生儿死亡。
综上所述，抗-Jra会导致胎儿新生儿贫血或HDFN，可通过严格的围产期管理，包括孕妇抗体效价监测、胎儿MCA-PSV等检查以监测贫血，当检测到胎儿中-重度贫血可采取IUT、提前分娩、新生儿输血/换血治疗以改善新生儿结局，避免围产儿死亡。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
感谢上海血液中心血型参比实验室向东教授团队在Jra抗体鉴定和ABCG2基因测序方面提供的大力支持！
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