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闫 晨，刘树洋，李亮亮，刘 彤，季福建
(吉林大学中日联谊医院 胃肠结直肠外科，吉林 长春130033)
神经内分泌肿瘤(Neuroendocrine neoplasia,NEN)是指起源于神经内分泌细胞和肽能神经元的肿瘤，可发生于全身各种组织和器官中，其中以胃肠胰神经细胞内分泌肿瘤(GEP-NEN)最常见。罕有发生于乙状结肠合并肝转移的病例报道。本文报道2021年4月25日吉林大学中日联谊医院胃肠结直肠外科收治的1例病例，初步诊断为乙状结肠腺癌合并肝转移。患者于同年4月29日行腹腔镜下乙状结肠癌根治术、肝脏转移病灶射频消融术。术后病理：乙状结肠肿物为混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤(中分化腺癌及NET G3)，肝脏肿物为肠癌转移所致，转移成分为神经内分泌癌。
患者男性，54岁，因半年前排便习惯改变，主要表现为排便困难，排便次数减少，大便变细就诊于当地医院，行肠镜检查，肠镜报告：乙状结肠溃疡型病变。遂为求进一步诊治于2021年4月25日就诊于吉林大学中日联谊医院胃肠结直肠外科。既往体健，无高血压、糖尿病等基础疾病。入院查体未见明显异常。初步诊断：乙状结肠肿物。入院后予以完善相关辅助检查。肿瘤标志物：糖类抗原CA19-9：140.7 U/ml(正常范围0-37 U/ml)。纤维结肠镜检查：乙状结肠溃疡型病变，病理：腺癌，不除外腺瘤癌变；
腹部CT平扫：乙状结肠占位，伴腹腔及腹膜后淋巴结转移，肝右叶前上段、后下段占位；
肝脏MRI平扫+增强+弥散：肝右叶前上段、后下段占位，考虑转移瘤；
超声造影：肝右前叶可见大小7.5 cm×6.3 cm低回声肿物；
肝右后叶可见大小5.4 cm×4.9 cm低回声肿物。因患者存在不全梗阻症状，2021年4月29日于我院行腹腔镜下乙状结肠癌根治术、肝转移灶射频消融术，术程顺利，术后患者恢复良好，无严重并发症发生，顺利出院。
术后病理：大体所见：肠管一段，长13 cm，两切端周径7及6 cm，距前者切端3.5 cm，后者切端6 cm，见溃疡型肿物，大小6 cm×3.7 cm×3 cm，切面灰白淡褐质略韧，肉眼侵及肠壁全层，浆膜面粗糙，粗糙区面积6 cm×5 cm，肠周脂肪中找到可疑结节21枚，直径0.3-0.6 cm。
病理诊断：(乙状结肠肿物)恶性肿瘤伴广泛坏死(大小6 cm×3.7 cm×3 cm)结合免疫标记结果为混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤(中分化腺癌及NET G3)侵及肠壁全层达脂肪，脉管内见瘤栓，神经未见侵及，两切端未见瘤，环周切缘未见瘤(镜下距瘤约2.5 mm)，淋巴结转移(6/20)，转移灶最大径0.6cm，PTNM：T3N2aMx，H片免疫组化：Her-2(-)；
P53(80%+)；
Ki-67(30%+)；
MLH1(+) MSH2(+)；
MSH6(+)；
PMS2(+)；
Syn(+)；
CgA(弱+)；
CD56(-)；
CEA(+)；
CD20(+)；
CDX-2(+)；
EMA(+)；
SATB2(+)；
CK7(-)；
Villin(+)；
肝脏病灶穿刺组织病理诊断：穿刺组织内见腺癌伴坏死，结合病史及免疫标记结果符合肠癌转移所致，转移成分为神经内分泌癌；
A片免疫组化：CgA(弱+) Syn(+) CD56(-) Ki67(70%+) Hepatocyte(-) CK20(-) Villin(+) CDX-2(+) Cadherin17(+)。
B片免疫组化：CgA(弱+) Syn(+) CD56(-) Ki67(70%+)。
神经内分泌肿瘤(Neuroendocrine neoplasia,NEN)是指起源于神经内分泌细胞和肽能神经元的肿瘤，可发生于全身任何组织和器官中，其中以胃肠胰神经细胞内分泌肿瘤(GEP-NEN)最常见[1]。根据WHO(2019)最新的消化系统神经内分泌肿瘤的分类及命名规范，神经内分泌肿瘤(NEN)以肿瘤细胞的核分裂像及Ki-67指数为分类标准，可分为高分化的神经内分泌瘤(NET)，低分化的神经内分泌癌(NEC)以及混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤(MiNEN)[2]。MiNEN是由神经内分泌和非神经内分泌成分组成的混合上皮性肿瘤，并且两种成分中每种成分至少各占30%。MiNEN根据组织学形态可分为三种类型：混合性癌、碰撞性癌和双性癌[3]。其中混合性癌是指两种成分混杂在一起，二者没有明显的分界线；
碰撞性癌是指两种成分相邻但是界限清楚；
而双性癌则是指肿瘤细胞同时具有上述两种成分。
关于胃肠道MiNEN的组织起源的研究主要分为以下四种学说：①多能干细胞起源学说：Thompson等利用原位杂交技术在小鼠体内发现内分泌细胞与其他肠道细胞谱系具有相同的克隆起源，认为胃肠道内分泌细胞与胃肠道其他上皮细胞均来源于内胚层多能干细胞，肿瘤在发生、发展过程中，来源于内胚层多能干细胞的神经内分泌细胞和上皮细胞，可能受机体微环境及基因稳定性的影响而产生双向分化，与肿瘤的异质性有关[4]。②双原发学说：Furlan等对1例直肠碰撞瘤进行基因分析，发现神经内分泌和非神经内分泌两种成分检测到完全不同的等位基因型，认为碰撞瘤是由两个相互独立的肿瘤克隆产生的。该学说主要针对碰撞瘤，认为它们可能来源于两个同时发生的癌变事件[5]。③腺癌起源学说：Vanacker等对1例结直肠MiNEN两种成分进行二代测序，结果显示SMARCA4基因突变只在神经内分泌癌成分中发生(R849W)，而缺失/重复突变形式在腺癌和神经内分泌癌中无明显差异，从而认为SMARCA4基因错义突变是导致腺癌向神经内分泌癌转化的原因。该学说认为神经内分泌成分来源于腺癌，腺癌表型在染色体及基因突变过程中，逐渐转化为神经内分泌表型[6]。④神经内分泌癌学说：Ishii等报道1例直肠神经内分泌瘤肝脏多发转移的病例，发现直肠原发性肿瘤和肝转移病灶CK19呈阴性，而肝脏转移灶中伴有胆管细胞癌生长方式的肿瘤CK19呈弥漫阳性。因此，认为伴有胆管细胞癌生长方式的肿瘤含有腺癌成分，邻近胆管上皮细胞的癌变可能由神经内分泌肿瘤引起，腺癌的成分可能来源于神经内分泌肿瘤[7]。以上学说虽然能够从不同角度解释一些免疫学、病理学和分子生物学特征，但大都缺乏直接的证据，仍然需要进一步深入的探究。
胃肠道MiNEN的临床症状及相关辅助检查不具有特征性表现，临床诊断漏诊率、误诊率较高。术前内镜活检由于取材数量、深度及位置受限，很难取到包含两种成分的组织，导致内镜取得组织的病理结果与手术后大体标本的病理结果的一致率较低，误诊率比较高，误诊为腺癌的占大多数。李志彬等报道了35例胃MiNEN患者，手术前通过胃镜钳取组织获得的病理结果，误诊为胃低分化腺癌的比率高达91.4%[8]。由于在胃肠道MiNEN中，神经内分泌成分和非神经内分泌成分混杂存在，没有明确的分界线，因此最终需要通过术后病理标本的多方位、深层次的取材，并且结合特异性的免疫组织化学检测结果进行确诊。《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识》中规定的神经内分泌标志物突触素(Syn)和嗜铬粒素(CgA)为必须检测的指标。上皮性肿瘤标志物CEA、CDX2等有助于确认MiNEN中的腺癌成分。本病例中乙状结肠病灶术后病理免疫组化指标中腺癌标志物CEA、CDX-2阳性，乙状结肠术后病理及肝脏转移病灶穿刺病理免疫组化指标中神经内分泌标志物Syn及CgA均为阳性，并且两种成分各占30%以上，所以本病例明确了乙状结肠MiNEN合并肝转移的临床诊断。
MiNEN的治疗主要还是以手术治疗为主，术后辅助联合化学治疗，但整体疗效欠佳，个体差异性较大[9]。由于结直肠MiNEN中含有腺癌和神经内分泌肿瘤两种组织病理成分，并且结直肠肿瘤及神经内分泌肿瘤均具有各自标准的化疗方案，所以结直肠MiNEN的术后化疗方案的选择多参照上述肿瘤的化疗标准。有相关文献报道，结直肠MiNEN的化疗方案以结直肠癌的FOLFOX和FOLFIRI方案较常见[10-11]。潘军等[12]报道了一例升结肠混合性腺神经内分泌癌肝转移长期生存的患者，患者升结肠原发病灶及肝脏转移病灶手术切除后，手术后先后选用FOLFOX和FOLFIRI两种化疗方案，患者获得了长达6个月左右的无瘤状态的生存期。进入精准医学时代，关于MiNEN基因突变及靶向治疗的研究逐渐受到人们的关注，MiNEN最常见的基因突变位点主要有p53、KRAS、BRAF及APC等，针对这些基因突变靶点的靶向治疗药物也逐渐的被开发出来，比如针对p53突变靶点的APR-246，针对KRAS突变靶点的抑制剂如阿法替尼、奥西替尼等，随着对基因研究的深入探索，确定分子突变亚型选择合适的靶向治疗将成为治疗MINEN的关键[13]。
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