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张遥 尹翮翔 王文君 徐雁
多发性硬化(multiple sclerosis，MS)是一种免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，是青壮年非创伤性致残的最主要原因[1]。一项基于住院患者的研究显示，我国成人MS患病率为0.288/10万，全国约有3万例MS患者[2]。目前针对我国MS患者临床结局和治疗现状的研究不多，且均以复发为终点，较少关注独立于临床发作以外的残疾进展和影像活动。2021年中国MS患者生存报告显示，62.8% 患者过去1年中至少复发1次，提示我国MS患者复发控制欠佳[3]。近年来，无疾病活动(no evidence of disease activity，NEDA)已成为评估MS临床结局的新指标。其中，NEDA-3定义为同时在以下3个维度无疾病活动，即无复发、残疾进展及磁共振成像(magnetic resonance imagine MRI)活动性证据，在全球范围内被广泛应用于临床试验和真实世界研究[4]，但在我国至今仅有1篇报道涉及NEDA-3[5]，且我国MS患者总体实现NEDA-3(即NEDA-3达标)的情况不详。治疗方面，我国MS疾病修正治疗(disease modifying treatment，DMT)选择有限[6]，尚无针对医生随访频率和治疗策略调整相关报道。
阿德尔菲(Adelphi)MS疾病特定计划TM(disease specific programme，DSP)数据是一个包含医生和MS患者的综合数据，可从医生和患者不同角度综合、系统地反映MS患者临床结局、经济负担和医生治疗决策等情况[7-8]，该数据收录了包括中国在内的全球MS患者及其医生的相关数据。一项基于其中中国MS患者数据的研究显示，我国MS患者经济负担随扩展的残疾状态评分(expanded disability status scale，EDSS)增加而显著增加[9]。本研究旨在通过二次分析阿德尔菲MS DSP数据中中国患者及其医生相关数据，反映我国MS患者临床结局和医生治疗决策现状。
1.1 研究对象本研究数据资料来源于阿德尔菲MS DSP数据(图1)[8]。收集了2021年6月至8月期间我国9个省/直辖市(安徽、北京、广东、湖北、江苏、辽宁、陕西、上海和四川)三级医院的神经内科与康复科医生及其MS患者相关数据。医生入组标准：(1)能完成患者诊疗相关信息记录；
(2)每个月至少诊疗3例MS患者；
(3)积极参与MS治疗和管理。患者入组标准：(1)根据2017年McDonald 诊断标准[10]确诊为MS；
(2)年龄≥18岁；
(3)自出生以来一直在中国大陆生活；
(4)康复科医生入组的MS患者EDSS评分≥6。
注：MS：多发性硬化；
EDSS：扩展的残疾状态评分；
DSP：疾病特定计划 图1 阿德尔菲MS DSP方案的三个阶段
1.2 方法DSP数据变量收集资料，包括：(1)患者人口学资料、诊断过程、临床症状、复发相关数据、EDSS评分、MRI结果、治疗过程和并发症等；
(2)医疗资源利用情况(如药物、住院、就诊咨询、检测及其他家庭护理等)；
(3)患者自我报告数据(如患者对疾病状态的自我评估、治疗方式偏好、生活质量、因MS而造成的工作和生活场所的改变、MS相关的非医疗直接花费、工作生产力情况等)。
本研究终点主要包括患者临床结局、随访频率和医生治疗策略调整。临床结局用NEDA-3评估，定义为无临床复发、无MRI病灶活动并无残疾进展。其中，无MRI病灶活动定义为过去12个月内无任何新T1、T2或Gd增强病灶。残疾进展定义为：若基线EDSS评分≤5分，则EDSS较基线评分增加至少1分；
若基线EDSS评分>5分，则EDSS评分较基线评分增加至少0.5分[11]。
本研究对复发缓解型MS(relapsing remitting MS，RRMS)、继发进展型MS(secondary progressive MS，SPMS)、原发进展型MS(primary progressive MS，PRMS)三组不同疾病亚型的患者进行包括年龄、性别、就业情况、首诊情况等基线资料进行了组间比较，对各亚型患者不同种DMT药物使用的比例、启动用药时间与治疗满意度进行了统计与组间比较；
评估了患者临床复发、残疾进展与MRI病灶活动患者比例，并计算了NEDA-3达标率；
并对当使用DMT的患者出现临床复发、残疾进展与MRI病灶活动时医生是否改变治疗决策的比例进行了分析。
1.3 统计学处理采用SPSS20.0软件进行统计学分析。计量资料符合正态分布者采用均数±标准差表示，三组均数比较采用单因素方差分析，两两比较采用SNK-q检验；
不符合正态分布者采用中位数(四分位数)表示，三组间比较采用Kruskal-WallisH检验，组间两两比较采用Mann-WhitneyU检验；
计数资料以例数(%)表示，三组比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 基线资料与诊疗情况具体见表1。本研究共纳入160名医生和956例MS患者。在956例患者中，女性患者654例(68.4%)，平均年龄(43.1±12.3)岁；
770例(80.5%)患者为RRMS，103例(10.8%)患者为SPMS，83例(8.7%)患者为PRMS；
从发病到首诊时间平均为(0.14±0.18)年；
116例(14.1%)长期生病、退休或失业的患者报告该状态由MS导致。
表1 患者的人口学资料与诊疗情况
(1)在随访方面，88%医生以每3～6个月/次的频率对患者进行临床评估，95%医生以每3～12个月/次的频率行MRI评估。在过去12月内，患者平均就诊次数为(6.4±4.7)次，MRI检查次数平均为(1.7±0.8)次，EDSS评估次数中位数(四分位数)为0.0(0.0，1.0)次；
其他评估认知功能(如数字符号模式试验和信息处理速度等试验)和上肢功能(9孔柱试验)的检查在临床中应用较少。
(2)在DMT用药方面，287例(30.1%)患者接受DMT治疗〔其中51例(5.3%)患者超适应证应用利妥昔单抗〕，272例(28.5%)患者接受除DMT以外的超适应证药物治疗(包括免疫抑制剂吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤与环磷酰胺)，395例(41.4%)患者未接受任何预防复发治疗。在所有RRMS中，28.0%(215例/769例)患者接受规范DMT；
在所有SPMS与PPMS患者中，接受规范DMT的比例分别为36.9%(38例/103例)与41.5%(34例/82例)。接受规范DMT的患者比例在RRMS、SPMS、PPMS三组间存在统计学差异(P<0.05)，两两比较结果显示RRMS患者接受正规DMT治疗的比例显著低于PPMS患者(P<0.05)。所有患者开始DMT的时间中位数(四分位数)为确诊后2.5(1.0，5.4)年。与RRMS(P<0.01)和PPMS(P<0.05)患者相比，SPMS患者启动DMT的中位时间显著偏晚，为确诊后9.0(4.3，11.8)年。在DMT满意度方面，研究显示38.3%(363例)患者为中度-完全不满意，三组患者间满意度存在显著差异(P<0.01)，两两比较结果显示SPMS患者中度-完全不满意比例〔53.5%(54例)〕显著高于RRMS患者(P<0.01)。
2.2 临床结局过去12个月内，在临床复发方面，874例参与调查的患者中，274例(31.4%)患者无复发，462例(52.8%)患者复发1次，138例(15.8%)患者复发≥2次，51.1%(447例)患者临床复发严重程度为中重度；
在残疾进展方面，末次EDSS评分为(4.2±2.3)分，33.6%(184例)患者在过去12个月内有EDSS进展；
在MRI病灶活动性方面，最后3次MRI检查显示，出现新增或扩大T1病灶、T2病灶、Gd增强病灶的患者比例分别为67.4%(584例)、68.8%(596例)和44.9%(389例)；
540例数据信息完整患者中，过去12个月实现NEDA-3达标率为27.4%(148例)。
在过去12个月内无临床复发的患者中，有17.5%(48例)患者有EDSS进展，分别有55.5%(152例)、56.6%(155例)和29.6%(81例)患者在最后3次MRI检查中出现新增或扩大的T1病灶、T2病灶、Gd增强病灶。
2.3 医生治疗策略调整患者临床复发1次时，57.8%(553例)患者的医生与患者讨论后更改治疗方案；
患者临床复发2次时，94.4%(902例)患者的医生经与患者讨论后或强烈建议调整方案；
患者临床复发3次时，100%(956例)患者的医生会讨论后或直接调整方案。60.9%(582例)患者的医生在患者无复发但有残疾进展时选择调整治疗方案，但在无临床发作仅有MRI新发病灶时，仅有37.9%(362例)患者的医生会选择调整治疗方案。
本研究首次全面报道了中国患者的诊疗现状、临床结局，以及国内MS的治疗决策调整情况。本调研结果显示我国MS患者多发于青壮年女性，RRMS为主，与既往国内研究结果保持一致[3，9]。在随访方面，国内大部分医生可达到对患者每3～6个月进行1次临床评估、每6～12个月进行1次影像学评估，均达到国际推荐的随访频率[12]。但在MS规范治疗方面，国内MS治疗现状尚不容乐观。
3.1 DMT现状国内MS患者接受DMT比例不足，DMT启动延迟。首先，国内接受规范DMT的患者比例仅为30.1%，远低于欧洲(高达90%)[13]。其次，目前国内DMT启动存在延迟，平均长达2.5年，SPMS治疗延迟更是长达8年。大量文献证实，确诊后尽早启动高效DMT较延迟治疗更能使患者获益[14]。国内可选择DMT药物种类少，医药费用负担大，对疾病早期治疗重视程度不够，是大量中国MS患者未及时采取规范化DMT的重要原因。值得注意的是，对不同亚型患者DMT的使用调查中发现，应尽早启动DMT的RRMS患者却有很高比例并未进行任何预防复发的治疗(43.6%)，而进展型患者正规DMT比例反而高于RRMS(RRMS、SPMS、PPMS患者比例分别为 28.0%、36.9%、41.5%，P=0.011)。这可能源于疾病早期因症状较轻对早期启动DMT的重视不足，而当患者进入进展阶段残疾较重时方开始重视规范的治疗。第三，目前患者治疗满意度低，逾1/3患者对治疗中度-完全不满意，且SPMS患者比例显著高于RRMS患者，这可能与SPMS患者启动DMT普遍延迟、疗效欠佳、残疾进展快相关。当然，由于本调查并未进行基线资料比较，上述因果关系尚有待进一步研究论证。综上所述，确诊后尽快启动规范化DMT，提高患者满意度，是目前国内MS治疗领域亟待解决的问题。
3.2 临床结局不同于以往仅关注临床复发的国内大样本调研[3]，本调研首次从临床复发、残疾进展与影像活动三个维度来评价国内MS患者的临床结局。目前国内2/3 MS患者在过去1年内仍存在临床复发。即使是过去1年内无临床复发，仍有超过半数在最近3次MRI中发现活动性病灶，17.5% 患者存在残疾进展，上述结果佐证了沉默的残疾进展与无症状影像学活动病灶的存在[15]。欧洲大样本研究亦支持无症状病灶的存在[16]，比例与本研究基本一致。近年来，国际上提出的NEDA综合了临床复发、残疾进展与影像活动，已作为更高治疗目标广泛应用于临床试验与实践[5]。本研究是中国首次在大样本MS中评估NEDA-3达标状态，即使在2020—2021年，我国NEDA-3达标率(27.4%)仍远低于欧美国家数年前水平[17]。而本研究纳入的医生多来自三级甲等医院，具有丰富诊疗经验，数据已能够代表国内诊治相对规范的水平。上述资料提示我国MS治疗现状距离治疗达标还有较大差距。
3.3 DMT换药决策在换药决策方面，目前中国医生仍以复发作为判断疗效和换药的主要考虑因素，对于不伴复发的残疾进展和MRI病灶活动的治疗调整相对不积极。然而，美国神经病学学会(American Academy of Neurology，AAN)发布的DMT 实践指南推荐DMT治疗时间足够达到完全起效并且依从性好的患者，如果在1年内发生1次或多次复发，或两个及以上明确的MRI新发病灶，或残疾进展，临床医生应考虑更换另一种DMT[12]。全球多中心数据库MSBase研究显示，当MRI出现新病灶时，即使无复发，超过60% 正接受DMT的患者会调整用药[18]。因此，本调查提示目前国内对MS患者无临床复发的影像活动与残疾进展的关注度不足，对于NEDA-3不达标患者存在治疗惰性，相比国外指南与临床实践均更为保守。这种治疗调整积极性方面的差别可能也与长期以来国内相对有限的DMT选择有关，是未来国内DMT策略有待改进的方面。
本研究局限性主要来源于阿德尔菲MS DSP研究设计本身：(1)横断面研究设计不能进行因果推断。(2)MS患者分布在9个省/直辖市的三级医院，存在一定选择偏倚。但该研究设计通过如下方法在一定程度上提高数据的代表性：(1)纳入研究的医院覆盖了周边部分区域患者；
(2)采用连续取样设计(纳入MS患者为研究期间连续来研究中心就诊的患者)，未主观从中挑选患者以避免选择偏倚。此外，本研究人口学和临床特征与既往研究保持总体一致，亦提示该研究的数据具有较好代表性。
综上，本研究是中国首个应用阿德尔菲MS DSP方式，对MS患者进行的多中心、大规模研究。结果显示，国内MS患者疾病活动尚未得到充分控制，NEDA-3达标率较低，与发达国家相比具有较大差距。上述结果可能与国内MS患者接受DMT比例不足、DMT启动延迟以及在出现疾病活动时医生调整策略相对保守有关，这增加了我国MS患者疾病进展风险，导致长期预后不良。随着越来越多新的DMT药物可及和药物转换策略的优化，我国MS患者长期预后将会迎来新转机。
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