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饶敏，吴祥，卢中朝
作者单位：攀枝花市中心医院儿科，四川 攀枝花 617067
支气管哮喘是儿童常见一种慢性呼吸系统疾病，易反复发作，严重影响病儿身心健康，且尚缺乏根治性疗法，因此加强对其研究意义重大［1］。目前支气管哮喘发病机制仍不完全明确，一般认为各种原因介导的慢性气道炎症，导致气道狭窄、气道高反应性及气道重塑，从而引起咳嗽、喘息、气急等［2-3］。分泌型卷曲相关蛋白5（secreted frizzled-related protein5，SFRP5）是一种新型脂肪因子，在慢性阻塞性肺疾病治疗前后变化显著，并与患者呼吸受限程度、血清炎症因子显著相关，参与炎症反应和病情进展［4-5］。CXC趋化因子受体4（CXC chemokine receptor 4，CXCR4）是CXC趋化因子家族成员基质细胞衍生因子1的唯一受体，能通过中性粒细胞外陷阱介导由流感病毒感染或暴露于臭氧引发的过敏性哮喘［6］。8-异构前列腺素（8-isoprostane，8-iso PG）在哮喘-慢阻肺重叠患者中表达显著升高，与肺功能降低密切相关［7］。目前关于支气管哮喘病儿血清SFRP5、CXCR4、8-iso PG水平研究较少，是否参与气道炎症反应、气道重塑，并进一步影响病儿病情尚不明确，本研究对此进行探讨，以期为临床深入了解支气管哮喘发病机制、防治疾病提供参考。
1.1 一般资料选取2018年1月至2020年8月攀枝花市中心医院符合纳入排除标准的支气管哮喘病儿113例，其中男56例，女57例，年龄范围为4～13岁，年龄（8.79±2.80）岁。病儿近亲属均充分知情，自愿签署知情同意书。（1）纳入标准：符合支气管哮喘诊断标准［8］。（2）排除标准：合并急性感染类疾病者；
伴有自身免疫疾病者；
合并其他呼吸系统疾病，如肺结核、肺炎、支气管肺发育不良者等；
心、肾、肝功能不全者；
血液系统疾病者；
胃食管反流者；
无法获取痰液者。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。
1.2 方法
1.2.1 病情程度轻度组：1次/周≤白日症状发作＜1次/日，2次/月＜夜间发作＜1次/周，影响日常活动、睡眠，FEV1变异率20%～30%，第1秒用力呼气量（forced expiratory volume in 1 s，FEV1）占预估值≥80%；
中度组：每日均有症状发作，夜间哮喘发作≥1次/周，影响日常活动、睡眠，FEV1变异率＞30%，FEV1占预估值60%～79%；
重度组：每日症状频繁发作，时间短暂，夜间哮喘经常发作，体力活动受限，FEV1变异率＞30%，FEV1占预估值＜60%。
1.2.2 资料收集收集病儿年龄、体质量、性别、家族哮喘史、哮喘控制测试（asthma control test，ACT）［9］、最 大 呼 吸 峰 流 速（peak expiratory flow，PEF）、用力通气量（forced vital capacity，FVC）。
1.2.3 各指标检测于治疗前收集病儿外周血标本5 mL，采用酶联免疫吸附法检测血清SFRP5、CXCR4、8-iso PG、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、可溶性人基质裂解素2（soluble isoform of suppression of tumorigenicity 2，sST2）、白细胞介素-17（interleukin-17，IL-17）水平，试剂盒购于中国上海酶联生物科技有限公司；
并收集病儿痰液标本，采用检测酶联免疫吸附法检测转化生长因子β1（transforming growth factor-β 1，TGF-β1）、基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP-9）、骨桥蛋白（osteopontin，OPN）水平，试剂盒购于上海康朗生物科技有限公司。
1.3 观察指标（1）比较三组一般资料。（2）比较三组血清SFRP5、CXCR4、8-iso PG水平。（3）比较三组气道炎症指标（TNF-α、sST2、IL-17）、气道重塑指标（TGF-β1、MMP-9、OPN）水平。（4）分析血清SFRP5、CXCR4、8-iso PG与TNF-α、sST2、IL-17、TGF-β1、MMP-9、OPN相关性。（5）分析血清SFRP5、CXCR4、8-iso PG水平与病情程度相关性。（6）分析血清SFRP5、CXCR4、8-iso PG水平评估病情程度的价值。
1.4 统计学方法数据采用SPSS 22.0处理。计量资料采取Bartlett方差齐性检验与Kolmogorov－Smirnov正态性检验，均确认具备方差齐性且近似服从正态布，以±s表示，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验。计数资料用例（%）表示，行χ2检验，采用Pearson相关分析血清SFRP5、CXCR4、8-iso PG与气道炎症、气道重塑指标的相关性。采用logistic回归分析血清SFRP5、CXCR4、8-iso PG与病情程度的关系。采用受试者操作特征曲线（ROC曲线）分析血清SFRP5、CXCR4、8-iso PG对病情程度的评估价值。P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 一般资料三组年龄、体质量、性别、家族哮喘史比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1；
ACT评分、FEV1占预估值、PEF占预估值、FEV1/FVC：重度组＜中度组＜轻度组（P＜0.05），见表1。
表1 支气管哮喘病儿113例年龄、体质量、性别、家族哮喘史比较
2.2 三组血清SFRP5、CXCR4、8-iso PG水平单因素方差分析结果：三组血清SFRP5、CXCR4、8-iso PG水平差异有统计学意义（P＜0.05）；
血清CXCR4、8-iso PG水平：重度组＞中度组＞轻度组，血清SFRP5：重度组＜中度组＜轻度组（P＜0.05），见表2。
表2 支气管哮喘病儿113例哮喘控制测试（ACT）评分、第1秒用力呼气量（FEV1）占预估值、最大呼吸峰流速（PEF）占预估值、FEV1/FVC比较/±s
表2 支气管哮喘病儿113例哮喘控制测试（ACT）评分、第1秒用力呼气量（FEV1）占预估值、最大呼吸峰流速（PEF）占预估值、FEV1/FVC比较/±s
注：①与轻度组相比，P＜0.05。②与中度组相比，P＜0.05。
组别轻度组中度组重度组F值P值例数45 41 27 ACT评分/分20.59±2.14 18.61±2.29①15.54±2.03①②45.68＜0.001 FEV1占预估值/%83.06±2.15 70.19±7.34①56.25±3.49①②25.36＜0.001 PEF占预估值/%78.15±3.29 69.51±5.17①60.03±8.26①②93.28＜0.001 FEV1/FVC/%83.05±3.65 73.67±5.14①68.52±7.26①②72.40＜0.001
表2 支气管哮喘病儿113例血清分泌型卷曲相关蛋白5（SFRP5）、CXC趋化因子受体4（CXCR4）及8-异构前列腺素（8-iso PG）水平比较/±s
表2 支气管哮喘病儿113例血清分泌型卷曲相关蛋白5（SFRP5）、CXC趋化因子受体4（CXCR4）及8-异构前列腺素（8-iso PG）水平比较/±s
注：①与轻度组相比，P＜0.05。②与中度组相比，P＜0.05。
组别轻度组中度组重度组F值P值例数45 41 27 SFRP5/（μg/L）10.63±2.1 8.56±2.05①6.05±1.93①②42.63＜0.001 CXCR4/（μg/L）2.16±0.72 5.34±1.77①10.69±3.56①②141.39＜0.001 8-iso PG/（ng/L）16.32±5.40 24.19±8.06①37.58±12.14①②54.39＜0.001
2.3 三组气道炎症、气道重塑指标三组血清TNF-α、sST2、IL-17、TGF-β1、MMP-9、OPN水平差异有统计学意义（P＜0.05）；
血清TNF-α、sST2、IL-17、TGF-β1、MMP-9、OPN：重度组＞中度组＞轻度组（P＜0.05），见表3。
表3 支气管哮喘病儿113例血清气道炎症、气道重塑指标比较/±s
表3 支气管哮喘病儿113例血清气道炎症、气道重塑指标比较/±s
注：TNF-α为肿瘤坏死因子-α，sST2为可溶性人基质裂解素2，IL-17为白细胞介素-17，TGF-β1为转化生长因子β1，MMP-9为基质金属蛋白酶9，OPN为骨桥蛋白。①与轻度组相比，P＜0.05。②与中度组相比，P＜0.05。
组别轻度组中度组重度组F值P值例数45 41 27气道炎症指标/（ng/L）TNF-α 312.26±64.05 409.55±112.53①558.73±149.28①②44.55＜0.001 sST2 12.31±2.41 15.06±2.87①18.34±3.20①②40.05＜0.001 IL-17 136.52±25.60 188.94±41.58①272.61±75.16①②70.21＜0.001气道重塑指标TGF-β1/（ng/L）335.49±24.35 361.24±32.47①396.18±40.03①②31.22＜0.001 MMP-9/（μg/L）102.77±12.49 121.45±16.78①150.37±25.04①②61.11＜0.001 OPN/（ng/L）1272.41±202.87 1526.17±247.23①1802.53±311.49①②39.12＜0.001
2.4 血清SFRP5、CXCR4、8-iso PG与气道炎症、气道重塑指标相关性Pearson相关性分析，血清CXCR4、8-iso PG与TNF-α、sST2、IL-17、TGF-β1、MMP-9、OPN呈 正 相 关，SFRP5与TNF-α、sST2、IL-17、TGF-β1、MMP-9、OPN呈负相关（P＜0.05），见表4。
表4 血清SFRP5、CXCR4、8-iso PG与气道炎症、气道重塑指标相关性
2.5 血清SFRP5、CXCR4、8-iso PG与病情程度的关系建立非条件logistic回归模型，以支气管哮喘病儿病情程度为应变量，赋值1=中重度，0=轻度。在调整ACT评分、FEV1占预估值、PEF占预估值、FEV1/FVC、气道炎症、气道重塑指标等其他因素后，以血清SFRP5、CXCR4、8-iso PG作为自变量（以所有病人血清SFRP5、CXCR4、8-iso PG的平均值为界赋值：≤平均值=0，＞平均值=1）。回归过程采用逐步后退法，以进行自变量的选择和剔除，设定α剔除=0.10，α入选=0.05。回归结果显示：血清SFRP5、CXCR4、8-iso PG仍与支气管哮喘病儿病情程度显著关联（P＜0.05），见表5。
表5 血清SFRP5、CXCR4、8-iso PG与病情程度的关系
2.6 血清SFRP5、CXCR4、8-iso PG对支气管哮喘病儿病情程度的评估价值进一步探讨血清SFRP5、CXCR4、8-iso PG对支气管哮喘病儿病情程度的评估价值，结果见表6。
表6 血清SFRP5、CXCR4、8-iso PG对支气管哮喘病儿病情程度的评估价值之ROC分析结果
2.6.1 各指标的单独应用参照临床习惯和支气管哮喘病儿治疗指南，合并中重度病人成病情严重的阳性样本（n=68），以轻度组为阴性样本（n=45），建立接收者工作特征曲线（ROC）诊断分析模型：被分析指标按样本总水平数值范围划分为若干个组段，建立ROC曲线。再以软件拟合之ROC曲线读取约登指数最大值点，对应计算理论阈值和敏感度、特异度。经ROC分析知：该指标具有较高的诊断价值，AUC（95%CI）分 别 为0.72（0.51，0.94）、0.81（0.69，0.93）、0.75（0.51，0.99）。
2.6.2 各指标的联合应用采用SPSS软件的联合应用ROC理论模式（LogP模式：对各单独应用指标进行综合回归，建立Logistic预测/诊断评估模型，再依据所得回归系数B，归一化加权计算并对应处理各样本资料，并据其进行联合应用的ROC分析）。结果：联合应用对支气管哮喘病儿病情程度的预测/诊断评估价值明显高于各指标单独应用，AUC（95%CI）为0.87（0.83，0.92），准 确 度 为0.86（97/113）。
研究表明，支气管哮喘病人炎性细胞因子网络失衡，TNF-α、sST2、IL-17等炎症介质水平明显升高，与病情程度息息相关［10-11］。TGF-β1是机体一种重要信号通路，功能强大，能通过促进气道平滑肌细胞中的胶原I和纤连蛋白基因表达等途径，参与气道重塑［12］。MMP-9、OPN随哮喘病儿病情加重而逐渐升高，并通过调控气道重塑，加重病儿病情［13］。TNF-α、IL-17等炎症介质，能通过促进TGF-β1等介导气道重塑，可见气道炎症与气道重塑具有因果关系，共同参与了哮喘发病与病情进展［14］。
本研究显示，SFRP5随病情加重逐渐降低，在调整ACT评分、FEV1占预估值等后，仍与病情程度有关，可作为评估病儿病情的分子标志物，但尚不清楚其影响病情的机制。而本研究相关性分析显示，SFRP5与TNF-α、sST2、IL-17、TGF-β1、MMP-9、OPN呈负相关，表明SFRP5是通过负调控气道炎症反应和气道重塑，影响支气管哮喘病儿病情的。廖正寿等［15］报道，与正常人群相比，支气管哮喘病人血清SFRP5较低，且血清SFRP5与TNF-α、TGF-β1呈负相关，本研究观点与之相似，佐证了SFRP5在调节气道炎症、气道重塑中的作用。SFRP5定位于人染色体10q24.1上，其细胞外半胱氨酸结构域与Wnt信号通路的跨膜受体卷曲蛋白高度同源，可竞争性结合Wnt配体，抑制Wnt信号通路及其下游靶点c-Jun氨基末端激酶-1活性，减少TNF-α、IL-17等炎性因子分泌，阻断各炎性因子介导的气道重塑，从而缓解病情，预防病情进展［16］。后续的ROC分析显示，检测血清SFRP5有助于评估支气管哮喘病儿病情，从而避免因儿童年龄较小、肺功能检测依从性差等造成的病情评估困难，为临床诊治提供客观的依据。
CXCR4表达于多种细胞表面，属于G蛋白耦联7次跨膜受体［17］。根据既往资料，CXCR4在哮喘中表达水平较高，采用相关药物靶向CXCR4信号通路，减少或沉默CXCR4表达，可改善上皮细胞增生及气道黏膜和周围组织炎症细胞浸润，抑制气道重塑［18］。本研究显示，血清CXCR4随病情加重逐渐升高，在调整ACT评分、FEV1占预估值后，血清CXCR4仍与病情显著相关。CXCR4是目前已知最强的T淋巴细胞趋化物质之一，能调节体内成纤维细胞迁移，刺激中性粒细胞、淋巴细胞激活和炎症浸润，促进气道上皮异常增生和重塑，从而参与支气管哮喘发病［19］。相关性分析显示，血清CXCR4与TNF-α、sST2、IL-17、TGF-β1、MMP-9、OPN呈正相关，证实高水平CXCR4可造成气道炎症反应，导致气道重塑，在支气管哮喘病情中呈现出正向调控作用。因此CXCR4有望成为支气管哮喘靶向性治疗的一个有效位点，为临床研发药物等提供新的思路。另检测血清CXCR4有助于评估病儿病情，从而指导临床干预。
8-iso PG是一种氧化应激标志物，可反映中性粒细胞、肥大细胞等气道炎症细胞被激活时，产生活性氧的情况，这种活性氧可引起细胞氧化应激，导致气道高反应性和炎症反应［20］。支气管哮喘病人治疗后8-iso PG较治疗前显著降低，并伴有病情明显缓解，提示8-iso PG与支气管哮喘病情有关［21］。本研究显示，随着支气管哮喘病情加重，血清8-iso PG水平逐渐升高，在调整ACT评分、FEV1占预估值等因素后，8-iso PG仍与病情程度显著相关，有助于病儿病情的评估。现阶段气道重塑的评估尚缺乏简便有效策略，本研究发现，8-iso PG与TNF-α、sST2、IL-17、TGF-β1、MMP-9、OPN呈正相关，提示检测血清8-iso PG不仅能反映气道炎症情况，还能评价气道重塑情况，从而为临床干预提供客观依据。大量中性粒细胞在支气管哮喘病儿气道募集，激活的炎症细胞与气道上皮细胞释放出大量的氧自由基，从而引起血清8-iso PG水平升高。当8-iso PG水平过高，机体氧化/抗氧化失衡时，又可加重炎症反应，形成恶性循环，因此血清8-iso PG水平的升高不仅是支气管哮喘发病和病情进展的一个结果，亦是病情进展的一个诱因。可见临床上应重视支气管哮喘病儿机体氧化应激的改善，酌情应用抗氧化应激药物，以缓解病儿病情。
综上，血清SFRP5、CXCR4、8-iso PG可通过调控支气管哮喘气道炎症、气道重塑，影响病情程度，联合检测三者水平有望为病情程度的评估提供一种新的方法。
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