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康大鹏，马嘉阳，李文星
(1.山西医科大学，山西 太原，030001；
2.山西医科大学第二医院普通外科)
在全球范围内，结直肠癌是第三大常见癌症，每年新诊断的病例超过190万例[1]。在中国癌症统计的数据中，结直肠癌已成为第四大常见的恶性肿瘤、第五大常见的癌症死因[2]。肿瘤的T4侵袭已被确定为Ⅱ期、Ⅲ期结肠癌预后不良的主要组织病理学指标[3]。由于难以实现完全切除(R0)及中转开腹率较高，局部晚期T4结肠癌的腹腔镜切除具有挑战性。通过对相关研究的解读，本文现对T4期结肠癌的术前诊断与分期、新辅助治疗、腹腔镜术后结果及肿瘤的腹膜转移等方面作一综述。
结肠癌的治疗策略要求确切的术前T、N分期，明确肿瘤位置、大小、形态、范围、局部侵犯程度及转移等情况，从而制订适宜的个体化治疗方案，改善患者预后[4]。腹部CT鉴别T3～T4期的敏感性为90%，特异性为69%[5]。MRI鉴别T3c～dT4期的敏感性为40%～74%，特异性为58%～88%，与传统CT相比，并不占优势[6-7]。
根据美国癌症联合会发布的第八版《AJCC癌症分期手册》[8]，T4a期定义为肿瘤浸润穿透脏层腹膜，T4b期肿瘤直接侵犯或粘连邻近器官、结构。局部晚期结肠癌包括T4a、T4b期，占结肠癌的10%～15%[9]。此外，接受过新辅助治疗可能影响结肠癌术前分期的准确率[10-11]。准确的影像学检查对确定结肠肿瘤与邻近器官的粘连、转移灶的关系至关重要，但目前临床分期评估的准确性仍欠佳。
新辅助治疗的潜在优势是提供手术切除前通过缩小肿瘤体积来改善手术结果的可能[12]。FOxTROT[13]是一项随机对照试验，其评估1 053例T3～T4期结肠癌患者，术前新辅助治疗组的肿瘤pT、pN降期(P<0.0001)，不完全切除率(R1或R2)更低(4.8% vs. 9.1%，P=0.01)。总体而言，FOxTROT的结果显示，新辅助化疗是可行、安全的，并朝着改善围手术期结果的方向发展。Hawkins等利用美国国家癌症数据库对15 207例cT4期结肠癌患者的临床资料进行回顾性分析，其中195例(1.3%)接受术前新辅助放疗，新辅助放疗组具有更好的R0切除率(87.2% vs. 79.8%，P=0.009)、5年总体生存率(62.0% vs. 45.7%，P<0.0001)[14-15]。该研究亚组分析发现，对于T4b期患者，新辅助放疗组5年生存率高于对照组(54.2% vs. 46.6%，P=0.002)。但该研究的局限性在于缺少肿瘤复发数据，同时术前分期、肿瘤位置及多脏器联合切除所涉及的数据也不可用。由于没有随机化及考虑新辅助放疗的标准，研究也许存在明显的选择偏倚。综上，新辅助治疗应用于T4期结肠癌的安全性及有效性尚未充分地阐明，还需要更多的循证医学证据明确新辅助治疗的有效性、可行性，同时仍须在获益人群与获益形式上进一步探索[14]。
经验丰富的外科医生可通过术前影像(如CT、MRI)评估肿瘤的位置与范围，作出在疑难病例中使用腹腔镜技术的决定。R0切除提供了唯一的治愈机会，它被确定为与长期生存相关的最重要因素[16-17]。Liu等[18]发表的一篇荟萃分析结果显示，腹腔镜组与开腹组R0切除率(RR=1.007，P=0.850)、淋巴结清扫数量(MD=0.004，P=0.951)差异无统计学意义。Klaver等[19]的研究结果与上述研究相似，两组R0切除率差异无统计学意义(RR=1.00，P=0.80)。Liu等[20]一项比较腹腔镜与开腹手术治疗T4期结肠癌的研究中，腹腔镜组淋巴结清扫数量为(18.1±7.4)，开腹组为(17.2±7.0)，两组相比差异无统计学意义(P=0.442)。Kang等[21]报道的一篇研究纳入了109例T4期结肠癌患者，腹腔镜组获取的淋巴结数量与开腹组相比差异无统计学意义(26.3 vs. 26，P=0.916)。两项研究中，腹腔镜组送检的淋巴结总数均超过美国国家综合癌症网络指南病理评估原则要求的至少需检出12枚淋巴结。迄今为止，尚无随机对照研究评估T4期结肠癌腹腔镜手术后的肿瘤学结果。上述研究结果表明，腹腔镜手术治疗T4期结肠癌可达到与传统开腹手术相似的肿瘤根治性切除效果。
外科医师关注的腹腔镜手术近期疗效指标包括术中出血量、手术时间、术后并发症、术后住院时间等。应用倾向性评分匹配分析可最大限度地减少选择偏倚的可能性，并调整患者队列基线特征的显著差异。Sueda等[22]经过1∶1倾向性评分匹配选择2010～2017年行腔镜手术与开腹手术的151例pT4M0期的结肠癌患者，每组50例。研究结果发现，腹腔镜组术中出血量少(76.30 mL vs. 247.20 mL，P<0.01)，术后住院时间短(14.20 d vs. 20.60 d，P<0.01)，手术时间差异无统计学意义(193.00 min vs. 171.70 min，P=0.101)。Schootman等[23]的研究纳入2013～2015年1 370例T4期结肠癌患者，分为腹腔镜组(n=563)与开腹组(n=807)。结果发现，腹腔镜组术后肠梗阻发生率降低11.3%(95%CI=-16.0～-6.5)，住院时间缩短(95%CI=-2.9～-1.0)，并且两组治疗效果在T4a/T4b、肥胖/非肥胖及肿瘤的不同位置亚组间不存在异质性(P>0.05)。但You等[24]在腹腔镜手术治疗T4期结肠癌的研究中发现，与T4a组相比，T4b组手术时间更长(185.6 min vs. 200.4 min，P=0.033)，中转开腹率(2.8% vs. 13.5%，P<0.001)、联合器官切除率(7.2% vs. 15.9%，P=0.005)更高。但该研究仍存在一定的局限性，首先，回顾性、非随机设计存在选择偏倚；
其次，收集的数据中缺乏可能影响结果的其他因素的信息，如组织学亚型、辅助化疗的完成率、主要并发症、免疫组化、基因检测。根据目前的研究，腹腔镜手术可减少术中出血量与术后并发症，缩短术后住院时间，促进患者加速康复。
总生存期、无病生存期、无复发生存期是广泛使用的远期获益的比较指标。Feinberg等[25]一项腹腔镜手术治疗T4期结肠癌的荟萃分析提示，2013～2015年发表的5项回顾性研究中，675例患者行腹腔镜手术，593例患者行开腹手术，两组总生存期(HR=1.28，95%CI=0.94～1.72)、无病生存期(HR=1.20，95%CI=0.90～1.61)差异无统计学意义。Park等[26]的研究发现，腹腔镜组与开腹组3年总体生存率(86.6% vs. 83.2%，P=0.180)、无病生存率(71.7% vs. 75.1%，P=0.720)差异无统计学意义。在Esposito等[27]的研究中，腹腔镜组手术时间(132.1 min vs. 183.8 min，P<0.001)、5年总体生存率(90.4% vs. 78.2%，P=0.013)、5年无病生存率(76.6% vs. 65.6%，P=0.017)优于开腹组，两组术后并发症发生率(17.7% vs. 22.2%，P=0.467)、术后住院时间(8 d vs. 8.8 d，P=0.348)差异无统计学意义。Huynh等[28]的一项回顾性研究纳入了1 328例T4期结肠癌患者，腹腔镜组与开腹组总生存期(73 m vs. 61 m，P=0.188)、无复发生存期(39 m vs. 31 m，P=0.288)相近。这些研究结果总体表明，腹腔镜技术不会对长期肿瘤学结局产生不利影响。
晚期结肠癌患者可能因微创手术后康复更好而更倾向于接受辅助化疗。Lee等[29]报道，在66 266患者的倾向匹配队列研究中，Ⅲ期结肠癌患者腹腔镜手术后开始辅助化疗的时间更短，完成率更高，最终提高了患者的生存率。
影像学检查对腹膜微小、扁平病变的敏感性较低，除非进行外科再次探查，否则异时性腹膜转移很难发现[30]。结肠癌腹膜转移的风险主要包括：T4期、急诊手术、高危肉眼因素(同步腹膜受累、卵巢转移、原发肿瘤穿孔)、高危镜下因素(病理为粘液或印戒细胞癌)[30-31]。Nagata等[32]的临床研究发现，接受腹腔镜手术的pT4a期结肠癌患者术后5年腹膜转移率高于开腹手术的患者(28.1% vs. 12.1%，P=0.003)。理论上而言，腹腔镜手术可能增加肿瘤腹膜转移的风险[33]。这主要因为传统腹腔镜手术使用干燥而寒冷的CO2建立气腹，术中干冷的CO2气体会损伤腹膜间皮细胞，导致促炎与促血管生成介质的释放(如环氧化酶-2与血管内皮生长因子A)，这些炎症因子的增加可能创造一个促进肿瘤细胞增殖的环境，增强播散性癌细胞的粘附性，导致腹膜转移[34-36]。另一个可能性是腹腔镜手术的术中灌洗往往比开腹手术范围小，因此，腹腔镜手术后可能有更多的游离癌细胞留在腹腔内，导致出现腹膜转移[37]。然而这项研究是回顾性、单中心设计的，其结果还不能推广。我们应充分意识到腹腔镜手术可能增加T4期结肠癌腹膜转移这一潜在风险，争取早期发现肿瘤腹膜转移，以采取进一步的治疗措施。
美国国家综合癌症网络指南建议对腹膜转移有限的M1c结肠癌患者进行R0切除、完全细胞减灭术和/或腹腔热灌注化疗[38]。在日本，M1c结肠癌患者在没有腹腔热灌注化疗的情况下接受R0切除，术后3年总体生存率为45%，5年总体生存率为28.7%[39]。
准确的术前分期对于结肠癌的治疗至关重要。新辅助治疗在T4期结肠癌的治疗中虽然取得了一定进展，然而其有效性、可行性尚未明确。T4期结肠癌不同新辅助治疗策略的选择标准仍需进一步明确，以优化可能受益的患者的治疗，并避免对不会受益的患者进行过度治疗。T4期结肠癌腹腔镜手术的近期疗效与肿瘤学结果具有可比性。腹腔镜技术不能被认为是局部晚期T4期结肠癌的绝对禁忌证，但同时也应意识到腹腔镜手术可能增加T4期结肠癌腹膜转移这一潜在风险。因为不太可能进行随机试验来确定哪些T4期结肠癌患者能从腹腔镜手术中受益，因此需要高质量的前瞻性研究来提供不同患者亚群有关治疗效果的信息。
此外，对于T4期结肠癌患者应遵循个体化治疗原则，成立以结直肠外科、消化内科、肿瘤内科、影像科、放疗科、病理科、肝胆外科、胸外科、妇科、泌尿外科、造口护理师为基础的多学科合作小组，针对复杂患者进行多学科会诊讨论，拟定最合理的治疗策略，最终使患者获益[14]。
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