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李吉庆，林道斌，张永杰
广州中医药大学附属海南省中医院内分泌科，广州 珠海 570203
糖尿病胃轻瘫（diabetic gastroparesis，DGP）为糖尿病的常见并发症之一，约50%糖尿病患者会发生DGP［1］。本病的典型症状为胃脘胀满不适、恶心呕吐以及嗳气等，餐后症状加剧，常使患者难以控制饮食习惯而导致血糖波动［2］。西医常用胃肠动力剂治疗本病，但存在副作用过多和易复发等缺点。中医药能明显改善相关临床症状和延缓复发。四君消痞汤由我院全国名老中医张永杰教授所创，本方根据消渴日久，气阴耗伤，脾胃虚弱的病机特点组方。本研究观察四君消痞汤对DGP大鼠症状改善作用，探讨其对DGP大鼠血糖水平、体质量、胃排空率、肠道推进率以及胃肠激素的影响。
1.1 实验动物5～6 周龄SPF 级健康SD 大鼠60只，雌雄各半，体质量（200±20）g，由长沙天勤生物技术有限公司提供，实验动物许可证号：SCXK（湘）2014-0011，分每笼5 只喂养，室温22～25℃，湿度55%～65%，保持12 h 光照，昼夜循环，大鼠饲养及灌胃由专人负责。
1.2 药物四君消痞汤中药饮片（党参30 g，白术20 g，茯苓15 g，桔梗10 g，升麻10 g，厚朴10 g，炙甘草5 g）由海南省中医院中药房提供，符合中华人民共和国药典（2015版）规定，药物清水煎煮取汁；
多潘立酮（西安杨森制药公司，批号：H22133067，规格：10 mg/片）。
1.3 试剂与仪器链脲佐菌素（streptozotocin，STZ，上海源叶生物科技有限公司）；
苯酚红（南京化学试剂股份有限公司）；
P 物质（substance P，SP）、胃泌素（gastrin，GAS）、胃动素（motilin，MTL）均由上海沪峥生物科技有限公司提供；
血糖仪及血糖试纸（三诺生物传感股份有限公司）；
Multlskan Mk3 酶标仪（赛默飞世尔仪器有限公司）；
欧姆龙血糖仪（天津达尔泰有限公司）。
1.4 实验方法
1.4.1 大鼠分组与模型制备适应性喂养1 周后，随机挑选10 只大鼠入正常组予常规饲养，其余大鼠禁食不禁水12 h后，腹腔一次性注射1%STZ液，45 mg/kg（体质量）。72 h后空腹血糖＞16.7 mmol/L者予高脂高糖饲料喂养（配料为鸡蛋∶奶粉∶蔗糖∶猪油∶普通饲料=2∶5∶20∶15∶58），不定时喂养，即单数日上午投食，双数日下午投食［3］。4周后糖尿病胃轻瘫模型大鼠成功标准［4］：1）空腹血糖＞16.7 mmol/L；
2）体质量较正常组下降（P＜0.05）；
3）大鼠皮毛色泽、精神状态、大便性状与正常组比较有明显差异。4 周后3 只大鼠造模期间死亡，造模成功44只，将造模成功大鼠40 只随机分为模型组、多潘立酮组及四君消痞汤高、低剂量组，每组10只。
1.4.2 给药方法按照换算公式确定给药剂量，多潘立酮组予临床剂量1 倍即0.5 mg/kg 灌胃，四君消痞汤高、低剂量组分别以5、1.25 g/kg 灌胃，正常组、模型组予生理盐水10 mL/kg 灌胃，给药4周。给药期间各组大鼠均常规饲养。
1.5 观察指标
1.5.1 一般情况观察造模和给药期间大鼠饮食、活动、毛色、大小便等情况，每周记录体质量。
1.5.2 胃排空率及小肠推进率测定末次给药结束后禁食不禁水12 h，予5%酚红2 mL灌胃。30 min后常规麻醉脱颈处死大鼠，剖腹结扎胃幽门及贲门，取胃并沿胃大弯将胃体剖开。洗净胃体，胃内容物定容20 mL，加0.5 mol/L 氢氧化钠20 mL 混匀，静置1 h后取5 mL上清液，加入0.5 mL20%三氯乙酸去蛋白，离心后取上清液，酶标仪波长560 nm，测量光密度（optical density，OD）值。
胃排空率（%）=（1-实测酚红OD 值/标准酚红OD值）×100%
小肠推进率测定，小肠取出后拉直铺开，测量酚红从幽门开始在小肠中的移动距离，计算公式为：酚红移动距离/小肠全长×100%
1.5.3 大鼠血糖、血清GAS、血浆MTL和SP检测大鼠处死后取腹主动脉血5 mL备用，采用血糖仪及血糖试纸检测血糖指标，酶联免疫吸附试验（Enzymelinked immunosorbent assay，ELISA）法测定胃肠激素水平。
1.6 统计学方法采用SPSS 25.0软件分析数据，计量资料以±s表示，组间比较采用F检验；
多组间比较采用单因素方差分析，方差不齐采用Games Howell方法分析，P＜0.05表示差异有统计学意义。
2.1 造模期大鼠一般情况、体质量及血糖正常组大鼠饮食、活动正常，毛色光滑，粪便质地可。其余大鼠造模3 天后逐渐出现多饮、多尿、多食，活动减少，毛色干枯，精神疲惫，大便溏。造模第4周，与正常组相比，模型大鼠体质量下降，血糖升高（P＜0.05）。给药后，各给药组体质量均较模型组增加（P＜0.05），给药第2 周，四君消痞汤高剂量组较多潘立酮组体质量增加明显（P＜0.05）。给药后，多潘立酮组及四君消痞高、低剂量组大鼠多饮、多尿、多食逐渐好转，活跃喜动，毛色光泽，大便成形。见表1—2。
表1 造模第4周各组大鼠体质量及血糖比较（±s）
表1 造模第4周各组大鼠体质量及血糖比较（±s）
注：a表示与正常组比较，P＜0.05
组别正常组模型组多潘立酮组四君消痞汤高剂量组四君消痞汤低剂量组鼠数10 10 10 10 10体质量（g）256.8±7.39 181.80±11.30a 184.0±9.21a 183.7±9.19a 184.30±8.74a血糖（mmol/L）5.76±1.14 20.71±1.36a 20.32±1.12a 20.08±1.18a 21.20±1.99a
2.2 血糖与血清MTL、GAS、SP 含量与正常组相比，模型组大鼠血糖升高，血清MTL、GAS、SP 含量下降；
与模型组相比，给药组血糖降低，血清MTL、GAS、SP 升高（P＜0.05）；
四君消痞高剂量组血清GAS较多潘立酮组升高（P＜0.05）。见表3。
表3 各组大鼠干预后血糖及胃肠激素水平比较（±s）
表3 各组大鼠干预后血糖及胃肠激素水平比较（±s）
注：a表示与正常组比较，P＜0.05；
b表示与模型组比较，P＜0.05；
c表示与多潘立酮组比较，P＜0.05
组别正常组模型组多潘立酮组四君消痞汤高剂量组四君消痞汤低剂量组鼠数10 10 10 10 10血糖（mmol/L）5.25±0.72 20.87±1.11a 19.00±0.70b 18.96±1.00b 19.15±0.93b GAS（pg/mL）63.58±3.06 45.23±3.23a 82.85±3.66b 87.34±3.95bc 83.32±3.40b MTL（pg/mL）476.55±8.17 371.07±10.77a 562.02±11.37b 543.27±10.95b 532.27±12.45b SP（ng/L）188.79±10.24 126.155±9.17a 268.51±14.67b 259.64±9.79b 247.28±11.31b
2.3 胃排空率及小肠推进率与正常组相比，模型组胃排空率及小肠推进率均下降；
与模型组相比，各给药组胃排空率及小肠推进率均有不同程度提高。上述差异均具有统计学意义（P＜0.05）。见表4。
表2 各组大鼠干预后体质量变化情况比较（±s） g
表2 各组大鼠干预后体质量变化情况比较（±s） g
注：a表示与正常组比较，P＜0.05；
b表示与模型组比较，P＜0.05；
c表示与多潘立酮组比较，P＜0.05
组别正常组模型组多潘立酮组四君消痞汤高剂量组四君消痞汤低剂量组鼠数10 10 10 10 10干预第1周276.60±7.89 186.90±11.48a 199.10±8.60b 203.80±8.39b 197.60±7.08b干预第2周301.10±5.27 194.00±11.18a 211.80±7.06b 227.40±6.23bc 215.40±6.83b干预第3周320.75±6.31 200.00±10.89a 220.50±6.99b 250.50±5.33bc 225.90±6.90b干预第4周336.80±9.21 206.70±10.68a 230.50±6.02b 271.00±6.87bc 235.30±7.27b
表4 各组大鼠胃排空率与小肠推进率比较（±s）%
表4 各组大鼠胃排空率与小肠推进率比较（±s）%
注：a表示与正常组比较，P＜0.05；
b表示与模型组比较，P＜0.05
组别正常组模型组多潘立酮组四君消痞汤高剂量组四君消痞汤低剂量组鼠数10 10 10 10 10胃排空率71.11±7.94 39.84±8.60a 64.97±11.44b 66.47±13.86b 56.62±11.02b肠道推进率72.55±6.33 38.77±11.58a 64.47±9.60b 67.23±12.05b 54.29±9.46b
中医理论中无“糖尿病胃轻瘫”病名，但根据其症状，可归为“消渴、痞满、胃胀”等范畴，中医认为本病主要病机为消渴日久，中气虚弱，脾胃气机不利，胃腑通降失常所致［5］。正如朱丹溪所云：“有中气虚弱，不能运化精微为痞者；
有饮食痰饮不能施化为痞者。”［6］本研究采用四君子汤方中党参补中益气，和胃生津，为君药，臣以白术、茯苓健脾之际，再添利湿之效使湿无所聚，痰无所生。佐用桔梗、厚朴行气除滞，消痞除胀。再加升麻提升脾胃之气，配合厚朴下气除满之功，一上一下恢复脾升胃降之机。炙甘草为使，益脾气，调和诸药，全方共奏益气健脾之效。
DGP 患者由于胃肠功能紊乱，极易引起血糖波动，进而造成血糖控制不佳及消瘦［7］。本实验结果显示，经过药物干预后，给药组大鼠血糖水平及体质量较模型组改善。
胃肠激素是指由胃肠黏膜的化学信使细胞分泌的激素，能够和神经系统一道调节消化器官的运动、吸收和分泌［8］。糖尿病患者长期高糖毒性作用以及自主神经病变，可导致胃肠道激素水平紊乱，造成胃肠道功能失调。研究显示，在糖尿病小鼠体内注射一定剂量胃肠激素，会使其胃排空率发生变化［9］。宋玉鹏等［10］的实验表明，DGP患者或DGP动物模型均存在胃肠激素GAS、MTL、SP低于正常水平的情况。GAS 主要为胃窦和十二指肠黏膜中G 细胞所分泌的胃肠激素，既可促进胃蛋白酶和胃酸分泌，也可引起胃底舒张和胃窦收缩，从而加速胃肠运动［11］。MTL 为促胃肠运动激素，主要由十二指肠和近端空肠黏膜中的M0 细胞分泌，可以作用于胃肠平滑肌特异性受体，促进胃排空。据报道［12］，DGP 患者胃排空延长、收缩减弱与MTL分泌下降有关。SP 广泛分布于肠道神经系统，可作为神经递质参与胃肠运动的调控。SP 不但对胃肠纵行肌和环形肌具有双重收缩效应，还可以刺激胃肠壁内神经元，增强胃肠平滑肌收缩［13］，本实验中与正常组相比，模型组大鼠胃排空率、肠道推进率降低，胃肠激素GAS、MTL、SP 水平下降，与文献报道一致。而给药组经过药物干预后，胃肠激素水平提高，胃排空率及肠道推进率上升，差异具有统计学意义。
综上所述，四君消痞汤可刺激胃肠激素的分泌而发挥改善胃肠运动的作用。并且通过对胃肠状态的良性调整可进一步稳定血糖水平，恢复体质量。
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