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刘谦，王宁，刘玉林
作者单位：华中科技大学同济医学院附属肿瘤医院 湖北省肿瘤医院放射科，武汉 430079
近年来，随着分子生物学的进步，分子靶向治疗在各种肿瘤治疗中取得了巨大的突破。在临床实践中，靶向治疗主要用于乳腺癌、结直肠癌、肺癌和头颈部恶性肿瘤以及淋巴瘤等[1]。许多类型靶向药物已获得美国食品药物监督管理局批准，作为辅助治疗或作为复发性或转移性疾病治疗的一线选择[2]，相比于放化疗，靶向治疗时较少的不良反应不仅提高了患者的生存期和生存质量[3-5]，还给因耐受差而失去治疗机会的部分患者带来了新的治疗方案。但在靶向药物的选择上，仍然面临较大问题，迄今为止，最常见的分子检测方法依赖于活检或手术切除。然而，这些方法是侵入性的，一些身体状况不佳的患者不能耐受这些手术。此外，由于肿瘤在空间和时间上可能是异质性的，因此仅识别一小部分肿瘤组织的突变状态并不能反映肿瘤的完整特征[6]，而影像学恰好能解决这部分问题，可以对肿瘤提供实时的筛查、诊断、治疗监测和疾病预后的非侵入性评估，还可以反映肿瘤的异质性[7]，基于影像组学的图像分析可以提取肉眼无法观察到的图像特征并进行定量分析，这反过来又可以改善诊断，并可能更好地预测肿瘤对治疗的反应[8]。
影像组学的概念最初在2012年由荷兰学者Lambin等[9]提出，指高通量地从医学影像中提取大量特征，通过大数据分析方法将数字图像信息转换为可挖掘的高维数据，建立评估模型，对肿瘤的表型和异质性等深层信息进行描述，从中分析相应的临床问题提供决策。为癌症患者实现准确的诊断和精准治疗提供了可能性。其流程大致分为以下五步[10]：图像采集和预处理、图像分割、图像特征提取、降维处理和特征选择、建立模型与应用。这种非侵入性的检查的优势在于影像组学特征不仅反映组织的宏观性质，还反映组织的细胞和分子特性，从而提供更全面的整个肿瘤视图。影像组学特征还可作为一种客观、量化的生物标记物应用于肿瘤鉴别诊断[11-12]、肿瘤表型分析[13-14]和预测预后[15-16]等。
2.1 肺癌
近年来，晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者的治疗取得了突破性的进展，对分子靶向药物的应用大大提高了选择性基因突变患者的生存期[17-18]。肿瘤的突变状态决定治疗方式并影响预后，临床上，肺癌患者对表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor variant,EGFR）、酪氨酸激酶受体（anaplasticlymphoma kinase, ALK）、ROS1 和BRAF 的基因检测已成为常规检查项目[19]。当前EGFR突变和ALK 重排是NSCLC 患者靶向治疗中两个比较重要的靶标[20]，多项研究[21-24]用影像组学的方法识别NSCLC 患者的驱动基因以指导靶向治疗。Agazzi等[21]开发了一种基于计算机体层摄影（computed tomography, CT）纹理的分类模型区分EGFR 突变、ALK 突变和非突变肿瘤，发现突变类型与偏度有关，EGFR 突变的肿瘤表现出最高的偏度，ALK 重排的肿瘤具有最低的值，而未突变的肿瘤显示出中间值，模型的准确率约为82%。Wang等[22]通过对51例早期肺腺癌患者的61个肺结节进行分析，筛选出最优的13 个影像组学特征，使用支持向量机（support vector machine, SVM）建立预测模型预测早期肺腺癌患者的肿瘤突变负荷和某些驱动突变（EGFR 和TP53）状态，结果表明该模型是可行和有效的，且结合临床资料可进一步提高预测效果。Aerts等[23]分析了47 例早期NSCLC 患者治疗前后的图像，提取了11个影像学特征和2个体积特征（体积和最大直径），在研究中发现在基线时的影像组学特征及两次检查时特征的增量变化值对EGFR 突变状态具有预测意义，且两次特征间的增量变化值具有最高的预测意义[显著特征曲线下面积（area under the curve, AUC）范围为0.74～0.91]，不仅展示了影像组学特征与肿瘤表型间的关联，还首次研究了不同EGFR 突变状态的NSCLC 患者靶向治疗前后成像特征的变化情况。18F-氟代脱氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose, FDG）正电子发射断层成像（positron emission tomography, PET）-CT在识别驱动基因方面也展现了其预测价值，Zhang 等[24]研究了248例NSCLC患者治疗前的PET-CT图像，发现较低的峰值标准化摄取值与EGFR突变有关，通过提取PET-CT图像的纹理特征并结合代谢和结构的纹理特征，利用最小绝对收缩和选择算法（least absolute shrinkage and selection operator,LASSO）回归对特征进行筛选，使用逻辑回归的方法建立EGFR突变状态预测模型，AUC 在训练集中为0.79，在验证集中为0.85，证实PET-CT 对预测NSCLC 患者的EGFR 突变类型方面的价值，且在影像组学特征与临床病理特征联合建立的融合模型中，对EGFR 突变状态预测性能进一步提高（训练集AUC=0.86，验证集AUC=0.87）。但由于肿瘤的异质性，即使有相同驱动基因的NSCLC也在靶向治疗的效果上有较大的区别，所以需要一种生物标志物[25-27]预测靶向治疗预后情况，Tang 等[25]研究了胸部CT 扫描的影像组学特征在预测接受二线奥西替尼治疗的NSCLC 患者预后方面的价值。研究终点是无进展生存期（progression-free survival, PFS），研究基于单因素Cox 回归、LASSO 回归从增强CT 图像中筛选的23 个影像组学特征在逐步Cox 回归模型中获得了高的一致性指数：0.724，当进一步与临床因素结合时，得到更高的一致性指数：0.755，但当模型与筛选出的6 个非增强CT 影像组学特征结合时，模型的预测性能反而下降，一致性指数从0.755 下降到0.733，结果表明，从未增强的胸部CT 扫描中提取的影像组学特征的预后能力较弱，而增强胸部CT 的影像组学特征在预测二线奥司替尼治疗的疗效方面显示出巨大的潜力，且与临床因素结合时，预测性能进一步提升，本文作者认为其研究优势在于研究基于第三代EGFR-TKI 一线靶向治疗的疗效预测，而以往的研究多基于第一代或第二代EGFR-TKI 靶向药物的影像组学研究，但该研究也具有多数影像组学研究具有的缺陷，即为小样本、单中心的回顾性研究。Zhu等[26]研究了100例接受TKI治疗的晚期NSCLC 患者，通过22 种特征选择方法和8 个分类器方法建立176 个预测模型，比较这些模型在预测TKI 治疗晚期NSCLC患者PFS 的预测能力，最终通过基尼系数降维与逻辑回归建模的组合实现了最佳性能（AUC=0.797），Kaplan-Meier生存曲线也呈现明显的分层结果（P＜0.001）。研究结果表明影像组学特征能作为一种有效的预后标志物来预测EGFR 阳性患者TKI耐药性的发展，有助于临床医生及时调整治疗策略。但当前关于肺癌的影像组学研究多基于小数据集（＜100 例）的回顾性分析，当检查的影像组学特征远远大于病例数时，可能会导致特征选择偏倚和假阳性结果，且大多研究在一个数据集中完成，缺乏外部验证数据集，无法证明模型的普适性。另外，在肺部肿瘤的影像组学研究中，当病变附着于纵隔或胸壁时，结节难以自动分割，显示出低再现性，而手动或半自动分割消耗了宝贵的时间和资源，并且容易出现观察者之间和观察者内部的可变性，阻碍了肺癌靶向治疗的影像组学研究。
2.2 乳腺癌
乳腺癌是女性恶性肿瘤中发病率最高的肿瘤[28]。乳腺癌是一种复杂的异质性疾病，可分型为luminal A 型、luminal B 型、HER2 过表达型和三阴型[29]，其中HER2 阳性的肿瘤约占乳腺癌的20%～30%，且针对HER2的靶向治疗显著提高了HER2阳性乳腺癌患者的生存率[30]，表明靶向治疗是乳腺癌的有力治疗策略。所以准确评估HER2 状态对于乳腺癌的治疗决策非常重要。通常采用免疫组织化学、显色原位杂交和荧光原位杂交评估乳腺癌中HER2 表达水平来选择适合靶向治疗的乳腺癌患者[31]，但这些方法的缺点在于费用高昂、程序复杂及重复性低，所以许多研究致力于寻找一种新的、可靠的生物标志物来评估HER2 突变状态。Zhou等[32]研究了306 例无特殊类型浸润性导管癌患者，基于乳房X 光检查的影像组学特征评估乳腺癌患者的HER2 状态，基于LASSO 降维得到的40 个影像组学特征建立逻辑回归模型预测乳腺癌患者的HER2 突变状态，模型准确率达到77.00%，这表明影像组学特征是术前评估HER2 突变状态的有效工具。但该研究仅基于单个中心的数据，需要使用其他数据集进一步验证模型的可重复性和泛化能力。MRI是乳腺癌的重要检查手段之一，基于MRI的影像组学在无创评估乳腺癌淋巴结转移、分子亚型、预后预测方面应用广泛，但调查基于多参数MRI 构建的影像组学模型比单参数影像组学模型是否具有更好的性能方面的研究相对较少，Zhou等[33]回顾性研究了306 例无特殊类型浸润性导管癌患者的脂肪抑制T2 加权和动态对比增强T1 加权术前MRI 图像，从中提取定量成像特征。然后，使用SVM 开发了基于脂肪抑制T2 加权图像、动态对比增强T1 加权图像及其组合的预测HER2 状态的影像组学模型，发现多参数MRI 图像特征在预测乳腺癌患者HER2状态方面表现最佳，AUC为0.86，本文作者认为原因可能是多参数MRI 能提供更多定量影像组学特征。但该研究仅招募一种病理类型的乳腺癌患者，研究可能与病理类型混杂造成选择偏倚。乳腺癌不仅累及肿瘤细胞，还累及周围基质或造成肿瘤微环境的显著改变，许多研究发现包含肿瘤内和瘤周特征的影像组学模型可以改善乳腺癌病理结局预测的诊断性能[34-36]。Li 等[34]基于223 例乳腺癌患者的扩散加权成像和表观扩散系数图像中的肿瘤内，瘤周和多区域的影像学特征，使用逻辑回归计算了3 个影像组学评分。在受试者工作特征曲线显示，基于多区域特征的影像组学评分在训练和验证队列中都达到了最高的AUC（0.86、0.79），展示了对HER2 状态良好的判别性，研究又将基于多区域特征的影像组学评分和雌激素受体状态联合建立影像组学列线图，进一步提高了模型的诊断性能。Li等[35]还使用同样的方法分析了基于不同的MRI 序列（乳腺动态对比增强MRI）预测HER2 状态是否有类似的结果，同样发现多区域特征较肿瘤内或瘤周特征对HER2 状态有更佳的预测能力，准确率为72.7%，且对Ki-67状态也有较好的预测能力，这两项研究表明瘤周组织区域也包含乳腺癌的关键信息。但本文作者认为上述两个研究有一个共同的不足，都使用的是肿瘤横截面最大的二维图像进行影像组学分析，但由于肿瘤体积的异质性，这可能会导致信息丢失。Braman等[36]研究了209 名接受新辅助治疗前后乳腺癌患者的MRI 图像，提取了肿瘤和环形瘤周组织区域内的纹理特征来评估HER2 靶向新辅助治疗的疗效，研究表明以纹理特征值建立的MRI影像组学模型能够确定HER2过表达型乳腺癌，且与HER2 靶向治疗的疗效显著相关（AUC=0.89，95%CI：0.84～0.93）。Li等[37]基于MRI 图像的影像组学特征创建了接受曲妥珠单抗治疗的HER2 阳性浸润性乳腺癌患者平均无病生存期风险分层的预后生物标志物，发现治疗前后的增量纹理特征值在预测平均无病生存期方面具有较高的价值，并在Kaplan-Meier 生存曲线和对数秩检验得到证实，这项研究的优势在于展示了肿瘤的时间异质性。研究还将影像组学评分与临床病理特征及MRI 传统影像特征联合建立列线图，进一步提升了对平均无病生存期的预测能力，这也是当前影像组学认为能够提高模型性能的较常用的方法。上述研究表明了影像组学在发现HER2 靶向治疗敏感的乳腺癌患者和预测乳腺癌靶向治疗疗效方面的重要价值。
2.3 结直肠癌
结直肠癌患者在晚期或发生全身转移时，全身化疗仍是主要手段，但由于其毒副反应、耐药性等问题，化疗联合靶向治疗的治疗方案在临床有了越来越多的应用，许多研究表明这种治疗方式可改善晚期或转移性结直肠癌患者的PFS 及总生存期（overall survival, OS）。临床上也对转移性结直肠癌患者的KRAS、NRAS 和BRAF 基因突变状态进行常规检测[38]，因为伴有这些突变基因的转移性结直肠癌患者无法受益于抗EGFR 药物[39]，而EGFR 突变是结直肠癌靶向治疗的一个重要靶标，为了达到指导用药的目的，一些研究[39-42]致力于发现一种与转移性结直肠癌基因突变类型有关的生物标志物。Yang等[39]研究了117名结直肠癌患者门静脉期CT图像，使用单因素分析、SVM 和RELIEFF 算法选择关键特征并构建影像组学特征预测KRAS、NRAS、BRAF突变状态，AUC分别为0.829、0.857和0.857，证实了基于CT 的影像组学特征与结直肠癌患者的KRAS、NRAS、BRAF 突变状态有关，但研究缺乏外部验证集，不利于临床推广。Shi等[40]对预测晚期结直肠癌患者KRAS、NRAS 和BRAF 基因突变状态的影像组学方法做出改进，在影像组学特征的基础上加入两个语义特征（微卫星灶和除肝脏和区域淋巴结外的转移性病变的存在），使用人工神经网络方法建立了三个模型（语义，影像组学和组合模型），组合模型的预测性能最佳（AUC=0.95），较仅基于影像组学特征的模型预测性能提高（AUC=0.90），且该研究是一项多中心研究，使用的步骤也试图严格遵循Lambin 等[9]提出的影像组学质量评分，使用半自动分割的方法也增加了研究的可重复性及缩短了处理时间。Cui等[41]从304 位转移性结直肠癌患者的高分辨率T2WI 图像中提取了960 个候选成像特征。使用多元逻辑回归等多种方法进行降维，得到7个影像组学特征，再应用决策树、SVM和逻辑回归3 种方法，在训练集中建立预测模型，最终最佳预测模型SVM 分 类 器 训 练 集 中 的AUC 为0.722（95%CI：0.654～0.790），模型也在具有良好校准的内部和外部验证集中进行了验证，表明所开发预测模型具有可靠性和可重复性，并进一步使用决策分析曲线证实了临床可用性，有助于在临床实践中推广。这表明影像组学特征能够提供补充信息以确定KRAS在直肠癌患者中的表达状态，并借此指导临床靶向治疗。Negreros-Osuna等[42]也有一项回顾性研究预测转移性结直肠癌患者KRAS 突变状态，该研究对145 例Ⅳ期结肠癌患者CT 图像进行特征提取，采用单变量分析、LASSO-logistic回归及随机森林的方法估计结肠癌患者KRAS 突变状态，该模型的AUC值为0.818，研究表明图像纹理特征与转移性结直肠癌患者KRAS突变状态存在相关性，但研究的缺陷在于收集病例之间的时间跨度较大，获得的图像来源于不同的CT扫描仪器，这可能导致纹理特征和噪声的潜在差异，影响模型的可重复性；
另外分析是在肿瘤的最大横截面积上进行的，而不是在整个肿瘤体积上进行的，这可能低估了肿瘤的异质性。Dercle等[43]回顾性分析了667 例接受化疗联合西妥昔单抗治疗的转移性结直肠癌患者的基线和用药后8 周CT 图像，开发了一组生物标志物（治疗前后增量特征值）识别西妥昔单抗治疗敏感的转移性结直肠癌患者。使用随机森林的方法建立模型，在使用高分辨率CT图像时，这组生物标志物在判断结直肠癌患者对抗EGFR治疗敏感性方面展现出良好的能力（AUC=0.80），并在使用标准分辨率CT 图像时也有较好的判别能力（AUC=0.72），表明这组生物标志物能推广到其他CT 质量的数据集，以最低的成本广泛纳入临床实践，有助于在临床上大面积推广使用，这项多中心试验也展现了一个动态评估肿瘤治疗的过程。Cox 回归分析也显示该生物标志物对患者OS 有良好的预后判别作用（P＜0.001）。因此临床医生能够借助影像组学的方法预测肿瘤对西妥昔单抗治疗的敏感性及转移性结直肠癌患者的生存期，从而做出更加准确的治疗决策，展现了影像组学在表型分析和预测预后方面的价值，有助于精准医疗的实现。
2.4 胶质母细胞瘤
胶质母细胞瘤（glioblastoma,GBM）是最常见的原发性中枢神经系统肿瘤，侵袭性高，预后极差[44]。手术治疗同时辅以放化疗是其常用的治疗方式，但治疗效果不佳，靶向治疗可作为GBM 的有效策略之一，但当前除了以血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）抗体为代表的贝伐珠单抗能改变PFS，其他靶向药物由于无法穿透血脑屏障或耐受性和安全性差等原因，并不能改变GBM 的病程[45]，所以在发掘影像组学是否能提供一种生物标志物预测VEGF 突变状态及无创分层患者生存和进展是当前研究热点。Sun等[46]回顾性分析239 例弥漫性胶质瘤（Ⅱ～Ⅳ级）患者的MRI T1WI增强图像，提取了431个影像组学特征，用最小冗余最大相关性算法最终筛选出个9个影像组学特征，使用SVM建立模型预测弥漫性胶质瘤的VEGF 状态，并用AUC 值评价模型的性能，得到的结果：训练组为0.741，验证组为0.702，表明影像组学特征能反映弥漫性胶质瘤的VEGF状态。Grossmann等[47]研究了126 名接受贝伐珠单抗治疗的复发性GBM 患者的MRI T1WI 增强和液体抑制反转恢复（fluid attenuated inversion recovery, FLAIR）成像图像，应用无监督主成分分析的方法筛选出10 个影像组学特征及两个体积大小特征，单因素Cox 回归分析影像组学特征在预测PFS、OS以及3、6、9个月进展的预后分析，结果表明T1WI 增强图像的影像组学特征在复发性GBM患者的OS和PFS的预测上有更高的预后价值[一致性指数（concordance index, CCI）（Noether FDR 校正）＜0.05]，且这些特征在不同时间点进展的患者中分布显著不同，这表明影像组学在预测复发性GBM患者接受贝伐珠单抗治疗后的生存和进展方面具有很大的价值。Ammari等[48]基于MRI T1WI增强和FLAIR成像的图像特征及临床特征组合对贝伐珠单抗治疗复发性GBM患者进行生存分析，对患者进行贝伐珠单抗治疗开始后9、12、15个月的生存期及6、12个月时进展的预后分层，结果显示模型可以为复发性GBM患者的OS提供有价值的信息，AUC分别为0.79、0.82和0.87，但不能对6、12个月进展的患者分类，这与Grossman等的研究产生了结果上的分歧，本文作者认为这可能与特征选择方法上的差异有关。Kickingereder等[49]对复发性GBM患者的影像组学特征进行监督主成分分析，筛选一组对接受抗VEGF治疗的患者的预后预测最重要的影像组学特征，用Cox回归分析建立预测模型，结果表明MRI图像特征能将GBM患者分层为PFS（HR=1.85，P=0.030）和OS（HR=2.60，P=0.001）的低或高风险组，这表明影像组学能识别最有可能从抗VEGF 治疗中获益且预后较好的患者。影像组学模型实现可重复性、前瞻性研究以及预测模型的多中心验证是其被临床接受的先决条件，而GBM 靶向治疗方面的影像组学研究相对较少且多为回顾性研究；
提取稳定的定量图像特征也是另一个难点，GBM 的影像组学研究多基于MRI 序列的图像，而MRI 信号强度的固有变异性使得直接定量分析变得困难，研究者们未来还需要付出许多努力来克服这些困难。
影像组学在诊断、治疗策略的选择、反应预测、监测和预后评估等方面逐渐展示其价值，但其作为影像学领域的一门新兴学科，尚处于初步阶段，仍存在着许多的不足之处。例如：（1）数据量小/不平衡。样本太少时，训练、验证和测试数据集的分层是不够的，这会对模型适应、优化和评估的过程产生负面影响[50]，可通过扩大样本量或者进行多中心研究解决这一问题。（2）可重复性差。在扫描设备、采集方案、共同配准、重采样、分割、强度归一化和降噪方面的差异会累积地反映在提取的特征中，最终影响影像组学预测模型[51-52]。因此，为这些步骤建立标准化方案对于避免数据收集的可变性是必要的，已有研究提出图像生物标志物标准化[53]、采集协议和数据分析的标准化等。图像分割方面也从传统的手动分割转向更具可重复性的半自动/自动分割，但半自动/自动分割方法在形状纹理显示出较差的相关性，可以通过临床实践中的手动校正来改善。（3）多模态组学分析面临一些问题，数据完整性差、数据内部存在异质性、多模态和跨模态医学数据的融合算法研究尚未成熟、研究协作机制不完善等。解决方案是使用配对的遗传和成像公共存储库等，例如癌症基因组图谱和癌症成像档案库，它们提供从几个不同机构收集的遗传和成像数据。
影像组学当前任务是将图像生物标志物集成到临床、基因组学、蛋白质组学数据中，更好地将图像生物标志物与疾病生物学和预后联系起来指导临床决策，真正地运用到临床中去，且当前深度学习与人工智能的技术不断创新与提高，作为医工结合的学科，影像组学也应该不断运用新的技术，当这些问题与任务得以解决与实现，影像组学将更加蓬勃发展，以提高其未来在分析肿瘤表型以鉴别靶标、监测治疗期间肿瘤表型变化、评估患者的治疗疗效及预后方面临床的应用，从而达到对肿瘤患者进行精准治疗的目的。
作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。
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