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黄建成，郭建峰，吴水清，郑锦利
(福建医科大学附属闽东医院检验科，福建 宁德 355000)
2020年全球最新癌症负担数据提示，肺癌是全球癌症新发病率第二，病死率第一的恶性肿瘤[1]。小细胞肺癌(Small cell lung cancer，SCLC)作为肺癌的主要类型之一，具有恶性度高、早期转移率和复发率高的特点，约占肺癌总数的13%～17%[2]。研究显示肺癌5年生存率仅为19%[3],肿瘤的早期诊断可以降低病死率，SCLC是一种对放化疗敏感性高，早期发现并及时治疗，有可能达到治愈可能。因血清肿瘤标志物具有简单方便、安全无创、费用低等优点，有助于SCLC诊断。本研究将探讨血清Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1、CEA、Pro-GRP+NSE对在SCLC诊断的应用价值。
1.1 一般资料 选取2019年4月至2020年4月就诊于宁德市闽东医院经病理学检查确诊为SCLC的53例患者作为SCLC组，男45例、女8例，年龄30～73 岁，平均(61.06±5.41)岁。按美国退伍军人管理局系统医院SCLC分期方法，分为局限期(LD-SCLC)22例，广泛期(ED-SCLC)31例。70例NSCLC(肺鳞癌30例；
肺腺癌40例)，男52例、女 18例，年龄35～72 岁，平均(59.99±5.96)岁，此外再选择同期HC体检60例作为HC组，男40 例、女20例，年龄32～78岁，平均(59.16±9.98)岁。病例纳入标准为：三组均无严重肝肾功能障碍，无精神疾病史，并排除其他类型恶性肿瘤或其他复杂性疾病。经比较三组受试者性别、年龄差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。
1.2 检测方法 抽取三组受试者清晨空腹静脉血各5 ml，按照 3500 r/min 的速度行 5 min 离心处理，获取上清液，保存在-80 ℃的环境中待检，采用电化学发光法对CYFRA21-1、NSE、Pro-GRP进行测定，测定仪器选择罗氏E601。采用化学发光法对CEA进行测定，测定仪器选择全自动化学发光仪MAGLUMI2000，各项血清值参考区间为Pro-GRP≤69.2 pg/ml，NSE≤16.3 ng/ml,CYFRA21-1≤3.3 ng/ml,CEA≤5 ng/ml。若测定值高出以上各项指标参考范围，则可以将其判定为阳性。
1.3 观察指标 比较SCLC组、NSCLC组、HC组三组患者Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1、CEA表达水平，同时分析四项肿瘤标志物诊断及鉴别SCLC(ED-SCLC、LD-SCLC)、NSCLC、HC人群的价值。
1.4 统计学方法 采用 SPSS 17.0统计学软件进行统计学分析。用Shapiro-Wilk检验(W检验)数据是否服从正态分布，肿瘤标志物数据符合偏态分布，因此计量资料采用中位数(M)和四分位数(P25-P75)表示，多个独立样本间的比较用Kruskall-WalliH检验，两个独立样本间的比较用Mann-WhitneyU检验；
对各项肿瘤标志物联合检测，通过Logistic拟合回归构建回归模型，受试者工作特征曲线(ROC)确定临界值(cut-off值)并分析检测效能，并应用Medalc软件做Z检验，比较ROC曲线下面积(AUC)；
率的比较用卡方χ2检验；
P<0.05为差异具有统计学意义。
2.1 各组血清中Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1、CEA 水平的比较 见表1。用Kruskall-WalliH检验进行多组比较，其中SCLC组血清中Pro-GRP、NSE明显高于NSCLC组及健康组，差异有统计学意义(P<0.01)。NSCLC在CYFRA21-1、CEA 表达水平高于SCLC、健康组，差异有统计学意义(P<0.01)。用Mann-WhitneyU检验进行两两比较，SCLC组Pro-GRP、NSE高于NSCLC组及健康组，U值分别为344、176.5及533.5、1276，差异有统计学意义(均P<0.01)。
2.2 血清Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1、CEA在SCLC不同临床分期之间水平比较 见表2。ED-SCLC组Pro-GRP、NSE均高于LD-SCLC(均P<0.05)。而CYFRA21-1、CEA在LD-SCLC和ED-SCLC之间比较无统计学差异(均P>0.05)。
表2 血清Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1、CEA在SCLC不同临床分期之间水平比较[M(P25-P75]
2.3 血清Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1、CEA 在各组中阳性率比较 见表3。SCLC组Pro-GRP、NSE阳性率明显高于NSCLC/HC组，差异有统计学意义(均P<0.05)。NSCLC组CYFRA21-1、CEA阳性率明显高于SCLC/HC组，差异有统计学意义(均P<0.05)。
表3 血清Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1、CEA 在各组中阳性率比较[例(%)]
2.4 血清Pro-GRP、NSE对SCLC诊断效能分析 Pro-GRP、NSE在SCLC组显著高表达且阳性率高，分别以NSCLC组、健康组、混合组(NSCLC组+健康组)为对照，绘制ROC曲线，取得最佳临界值，进一步评估Pro-GRP、NSE对SCLC的诊断效能。Pro-GRP在敏感度、特异性、约登指数、AUC均高于NSE。以健康组、混合组(NSCLC组+健康组)为对照，Pro-GRP+NSE敏感度、约登指数、AUC(95%CI)高于Pro-GRP、NSE组，差异有统计学意义(均P<0.05)；
Pro-GRP与NSE比较差异无统计学意义(P>0.05)。以NSCLC组为对照，Pro-GRP+NSE特异性、约登指数、AUC(95%CI)高于Pro-GRP、NSE组，与NSE比较差异有统计学意义(均P<0.05)；
Pro-GRP与NSE比较差异有统计学意义(P<0.05)；
Pro-GRP与Pro-GRP+NSE比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4(图1～3)。
表4 血液Pro-GRP、NSE对SCLC的诊断效能分析
图1 以HC组为对照 图2 以NSCLC组为对照 图3 以混合组为对照
我国肺癌发病率及病死率均位居第一，发病人数和死亡人数分别占全球肺癌37.0%、39.8%[1]。SCLC是一种恶性度高，易出现早期转移，病死率高的恶性肿瘤。若早发现，早期放化疗、手术治疗，有可能达到很好治疗效果，甚至治愈可能。肿瘤标志物是由肿瘤细胞释放，可以用于反应肿瘤发生及增殖的生物活性物质。因无创、费用较低、患者接受度较高等优点，广泛运用于临床。2021版的中华医学会肺癌临床诊疗指南[4]推荐Pro-GRP、NSE、CYFAR21-1、CEA等作为检测肺癌的血清标记物。
本研究发现Pro-GRP、NSE在SCLC组均处于高水平表达，分析与SCLC胞质中具有神经内分泌颗粒，能分泌5-羟色胺、激肽、组胺等物质有关。GRP最初在猪胃中发现，后经过研究发现广泛存在哺乳动物的胃肠道、肺、脑组织中，通过细胞相互作用及自分泌，参与SCLC的生长、远处转移等[5-6]。因无法稳定存在于血浆中，而Pro-GRP更稳定及易检测的特点，用于SCLC的筛查。NSE是一种酸性蛋白酶，常存在于神经内分泌组织、神经元、神经内分泌肿瘤中，在SCLC等高表达，而健康人中低表达，被认为SCLC的特异性肿瘤标志物[7]。
CYFRA21-1是由细胞角蛋白19的可溶性片段，当肺泡上皮细胞凋亡后，从胞浆中释放出来，导致血液中该指标升高，广泛应用于肺癌的诊断、疗效监测等[8]。CEA 是从胚胎组织、大肠癌中提取的酸性糖蛋白，作为结直肠癌的特异性标志，但后来研究发现还可以在胃癌、肺癌、乳腺癌等肿瘤中高表达[9-11]。本研究发现CYFRA21-1、CEA在SCLC、NSCLC组中亦有升高，但在NSCLC组表达更明显，且与SCLC对比有统计学差异(均P<0.01)。本研究不足之处在于健康组存在5例CEA升高，可能存在其他胃肠道疾病引起升高而未排除。
本研究发现，各项肿瘤标志物在ED-SCLC中表达水平均高于LD-SCLC，其中Pro-GRP、NSE呈高水平表达(均P<0.05)。有研究显示Pro-GRP参与肿瘤快速生长，在广泛期中表达远高于局限期[12]。通过对比阳性率，也发现SCLC组Pro-GRP、NSE阳性率均明显高于NSCLC及HC组，与沈迪、李德经等[13-14]报道一致。将SCLC分期后，发现Pro-GRP、NSE阳性率在广泛期高于局限期，与李会萍、王玲、周建平等[15-17]研究结果一致，有助于诊断SCLC及临床分期[18-21]。CYFRA21-1、CEA在NSCLC组呈高水平表达(均P<0.05)。而在SCLC、HC组无明显统计学差异，在LD-SCLC及ED-SCLC组表达无统计学差异，说明CYFRA21-1、CEA可用于NSCLC诊断，不适用于SCLC诊断及严重程度评估。
以NSCLC、HC组、混合组(NSCLC+HC组)为对照，通过绘制ROC曲线，以进一步分析Pro-GRP、NSE对SCLC的诊断效能。结果表明，Pro-GRP在敏感度、特异性、约登指数、AUC均优于NSE，符合Dong等[13]回顾性研究结果，AUC值均大于0.85，说明Pro-GRP更有助于SCLC诊断。Pro-GRP+NSE联合检测，在约登指数、AUC均高于Pro-GRP、NSE单独检测，AUC值均大于0.9，与HC组、混合组对比均具有统计学意义，联合检测由于单项检测符合国内外研究结果[20-21]。本研究还发现，在与NSCLC组对比，Pro-GRP+NSE联合检测、单项检测Pro-GRP效能大致相同，差异无统计学意义，可能与Pro-GRP更有利于鉴别SCLC相关。临床工作中，应根据患者情况进行检测肿瘤标志物，早期发现疾病及治疗。
综上所述，Pro-GRP、NSE可作为SCLC的诊断肿瘤标志物，CYFRA21-1、CEA可协助NSCLC的诊断。其中Pro-GRP较NSE更助于SCLC诊断、鉴别诊断以及临床分期，Pro-GRP+NSE联合检测诊断SCLC价值更优于Pro-GRP、NSE。
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