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李嘉宁 石 贺 鞠建庆
（1.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040；
2.中国中医科学院西苑医院，北京 100091）
《中国心血管健康与疾病报告2020》显示，目前城乡居民总死亡原因中心血管疾病位居首位，且发病率仍呈增高态势，这种趋势造成的经济压力与社会负担已成为我国的主要公共卫生问题［1］。因治疗心血管内科疾病而住院的患者中，冠心病患者居首位，占总人数的53.4%［2］。近年来，现代医学在防治冠心病方面取得了显著的成果，但对于心绞痛、抗血小板聚集药物的耐药性等临床问题仍需改善［3］。中医药在缓解心绞痛、改善抗血小板聚集药物耐药性、提高运动耐力等方面都有显著作用［4］。冠心病属中医学“心痛”“胸痹”范畴，历代古籍有许多关于气滞、血瘀的论述，逐渐成为冠心病防治的切入点。本研究旨在观察大柴胡汤加味联合西医常规治疗冠心病稳定型心绞痛（气滞血瘀证）患者的临床疗效及对血脂和炎症水平的影响，探讨其作用机制。现报告如下。
1.1 病例选择 西医诊断标准参照中华医学会发布的《慢性稳定型心绞痛诊断与治疗指南（2007）》［5］。中医诊断标准参照2002年《中药新药临床研究指导原则》［6］冠心病气滞血瘀证的辨证标准。纳入标准：符合西医诊断标准；
中医辨证为气滞血瘀证；
近期未接受现代医学抗动脉粥样硬化系统治疗及中医药治疗；
年龄50～75岁；
患者及家属知情同意。排除标准：诊断为急性冠脉综合征、已行或拟行经皮冠状动脉介入术（PCI）者；
严重肝肾功能不全者；
妊娠期或哺乳期妇女；
恶性肿瘤、失智症或精神障碍者；
过敏体质或对多种药品过敏者；
依从性差，中途停药退出者；
治疗期间同时口服其他中药或中成药者。
1.2 临床资料 选取2020年10月至2022年1月于黑龙江中医药大学附属第一医院门诊就诊的冠心病稳定型心绞痛（气滞血瘀证）患者68例，采用随机数字表法分为两组各34例。治疗组男性16例，女性18例；
年龄50～68岁，平均（55.16±4.02）岁；
病程2周至3年。对照组男性12例，女性22例；
年龄50～66岁，平均（53.62±3.16）岁；
病程2周至3年。两组患者的临床资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。本研究经医院伦理委员会批准。
1.3 治疗方法 两组患者均根据个人病情给予西医基础治疗，包括阿司匹林肠溶片（沈阳奥吉娜药业有限公司，国药准字H20015051）100 mg口服，每日1次；
阿托伐他汀钙片（辉瑞制药有限公司，国药准字H20051408）20 mg口服，每日1次；
琥珀酸美托洛尔片（AslraZeneca AB，国药准字H20140780）从小剂量23.75 mg口服起，每日1次，根据心率调整用量，心绞痛发作时可舌下含服硝酸甘油片（北京益尼药业，国药准字H11021022）0.5 mg。治疗组在此基础上予以大柴胡汤加味：柴胡30 g，黄芩12 g，生大黄10 g，枳实12 g，法半夏12 g，茯苓20 g，甘草10 g，白芍12 g，生姜15 g，大枣4枚。购于黑龙江中医药大学附属第一医院，煎于黑龙江中医药大学煎药房。服用方法：每日1剂，每日2次温服。用药观察时程为3周，并根据患者临床症状，结合舌脉随证加减治疗。在研究期间，两组患者均不予以其他中药制剂。
1.4 观察指标 1）心率变异性。使用动态心电图分析仪监测患者并按照时域分析法测定心率变异性指标变化［7］，数值越低说明症状越严重，包括正常窦性R-R间期标准差（SDNN）；
24 h内每5分钟正常R-R间期标准差的均值（SDANN）；
相邻正常R-R间期差值的均方根（rMSSD）；
相邻正常R-R间期差值＞50 ms所占百分比（PNN50）。2）血浆致动脉硬化指数（AIP）。在治疗前、治疗后分别于清晨抽取5 mL的空腹血，检测三酰甘油（TAG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平，根据公式计算AIP［AIP=log（TAG/HDL-C）］，检验试剂盒为上海科新生物科技有限公司生产。3）炎症因子。采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定白细胞介素-17（IL-17）和白细胞介素-18（IL-18）水平，检验试剂盒为上海科新生物科技有限公司生产。4）中医证候积分。参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》［6］制定冠心病稳定型心绞痛（气滞血瘀证）中医证候积分量表。除舌脉外，各项均按轻重程度分为“无”“轻”“中”“重”4 级，分别计0分、2分、4分、6分。
1.5 统计学处理 将收集的临床信息及理化检查结果录入Excel表格中，采用SPSS26.0软件进行数据统计分析，以α=0.05作为组间比较的检验水准。计量资料以（）表示，分类资料用例数表示。计量资料组间比较，采用两独立样本t检验分析。治疗前后计量资料比较用配对样本t检验分析。计数资料组间比较，采用χ2检验。等级资料组间比较用Mann-Whitney U两组间等级资料的非参数秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 两组治疗前后心率变异性指标比较 见表1。治疗后两组心率变异性指标差异有统计学意义（P＜0.05）。组内比较，两组均较治疗前改善（P＜0.05）。
表1 两组治疗前后心率变异性指标比较（ms，±s）
表1 两组治疗前后心率变异性指标比较（ms，±s）
注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；
与对照组治疗后比较，△P＜0.05。下同。
组别 时间SDNN SDANN RMSSD PNN50治疗前治疗后治疗前治疗后治疗组（n=34）对照组（n=34）108.82±13.00 132.12±10.14*△108.65±12.33 120.32±13.69*114.71±25.07 126.18±21.26*△111.32±24.20 115.85±20.80*23.06±4.11 45.50±5.29*△22.53±3.43 35.00±6.74*5.50±1.19 10.59±1.67*△5.06±1.48 7.18±1.20*
2.2 两组治疗前后AIP及炎症因子水平比较 见表2。治疗后两组AIP及炎症因子均明显改善（P＜0.05），组间比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。
表2 两组治疗前后AIP及炎症因子水平比较（±s）
表2 两组治疗前后AIP及炎症因子水平比较（±s）
组别治疗组（n=34）对照组（n=34）时间治疗前治疗后治疗前治疗后IL-17（ng/L）62.08±1.46 40.17±1.86*△62.32±2.27 56.35±1.82*IL-18（ng/L）389.56±11.08 300.53±11.08*△386.36±13.22 353.37±10.62*AIP 0.11±0.05 0.06±0.03*△0.10±0.04 0.08±0.03*
2.3 两组治疗前后中医证候积分比较 见表3。治疗后两组中医证候积分均明显降低（P＜0.05），且治疗组显著低于对照组（P＜0.05）。
表3 两组治疗前后中医证候积分比较（分，±s）
表3 两组治疗前后中医证候积分比较（分，±s）
组别治疗组（n=34）对照组（n=34）时间治疗前治疗后治疗前治疗后胸闷4.35±1.25 1.24±1.21*△4.41±1.18 2.24±1.54*胸痛3.82±1.34 0.94±1.13*△3.88±1.29 2.35±1.43*胸胁胀满2.88±1.01 0.65±0.95*△2.94±1.13 1.59±1.08*心悸2.88±1.01 0.65±0.95*△2.82±0.99 1.59±1.08*总积分13.94±2.23 3.59±1.83*△14.06±2.89 7.82±3.09*
我国心血管疾病发病率及死亡率呈逐年上升趋势［8］。心绞痛临床表现为阵发性压榨性疼痛、胸闷、心悸等，若病情无法及时控制，极易发展为急性心肌梗死［9］。胸痹在临床上以气机、瘀血阻滞经脉为多见，其病位在心，心脉行血之通畅得备于三焦经脉条畅，少阳主气，经气郁滞、郁久化火、瘀阻三焦；
阳明主血，阳明经脉郁滞以致血瘀。少阳气滞、阳明血瘀，少阳阳明合病导致气血瘀阻、三焦不通，故临床治疗多以疏散气机、活血化瘀为主。冠心病心绞痛发作部位多为前胸、两胁及左臂，与手少阳三焦经经络循行部位相合，正如《素问·脏气法时论》所载“心病者，胸中痛，胁支满，胁下痛，膺背肩胛间痛，两臂内痛”。大柴胡汤出自《伤寒论》，舒少阳气滞、通阳明热结、通利三焦，现代著名伤寒大家胡希恕曾言“大柴胡汤合桂枝茯苓丸治疗一切心血管疾病”。清代医家王清任《医林改错》记载“血管血瘀每与气滞有关……气有一息之不通，则血有一息之不行”。《黄帝内经》载“痹在于脉则血凝而不流”。《金匮要略》“按之心下满痛者……宜大柴胡汤”。大柴胡汤具有疏散肝胆少阳气机郁热、通下阳明热结、活血化瘀之效，被广泛应用于治疗冠心病稳定型心绞痛（气滞血瘀证），体现了中医“辨证论治”和“异病同治”理念的优势，彰显了中医古方今用之妙。
现代医学研究发现，气滞血瘀与炎症反应、血清脂蛋白动态失衡等病理反应相关，过度活跃的炎症反应使得内皮细胞损伤和功能障碍、血液流变学指标发生改变，从而导致血液呈高黏性、高凝固性状态，造成局部血栓的形成［10］。IL-17的不断侵袭导致易破裂斑块的血管平滑肌细胞减少，还可以通过诱导血管内皮细胞凋亡加重炎症持续反应使得冠脉病变程度和范围变大；
IL-18参与动脉粥样硬化斑块失稳过程；
二者均为冠心病的预测因子［11］。动脉粥样硬化（AS）是冠心病的病理基础，AIP为TAG与HDL-C比值的对数，TAG导致血管内皮损伤，同时也可以激活体内炎症反应，导致AS发生发展；
HDL-C逆向转运胆固醇，同时还可以抗炎、抗氧化，保护心血管系统；
AIP更全面地反映了致AS因素与抗AS因素之间的平衡［12］。HRV参数中，PNN50、RMSSD值降低表明副交感活性减弱，SDNN、SDANN降低代表交感活性增强［13］，可以直接反映心脏自主神经系统的活动性和平衡性，在临床上常作为不稳定型心绞痛的预后指标［14］。治疗后，各项指标均优于治疗前，表明大柴胡汤可有效控制炎症反应、减少高脂血症保护血管内皮进而治疗冠心病［15］。
本次研究运用大柴胡汤以顺气消滞、活血化瘀为治疗原则，大柴胡汤中柴胡善于散肠中结气、热邪之郁滞。正如《神农本草经》中记载“主心腹肠胃中结气，饮食积聚，寒热邪气，推陈致新”。大黄入小肠而苦峻在下、白芍入肝经而苦泄通畅，二者均可行气活血、涤祛热结、解除气血之瘀热，使郁热之气血通畅、邪热消除。气行则血行，使血中之热毒泄，络中之瘀滞通，正如《神农本草经》中记载“瘀血停于经络，必得大黄以豁之……推陈而致新”，《本草经解》草部章记载“白芍：血痹者……入心，苦以散结，故主之也”［16］。《珍珠囊补遗药性赋》中载“消心下痞塞之痰……宽中下气，枳壳缓而枳实速也”，枳实与大黄相配，大黄通阳明热结、祛瘀通便，枳实清泄肠胃气滞，两药合用可清热散结、化痰浊、散瘀血［17］。黄芩善清肝脏之郁热，茯苓与半夏相伍可治气机阻滞。生姜、大枣益气生津，解热毒、调营卫，营血为心之所主，应心之动而周行全身。甘草为使药，调和诸药。诸药相配，既可疏少阳阳明之气滞，又可通腑泻浊以祛瘀。瘀血消散、肝气得疏、脉络通畅、血运无阻。药理研究发现，柴胡可镇痛、抗炎、减缓心率；
黄芩能有效减少炎症反应，促进血管新生、调节肠道菌群［18］；
大黄可以增加冠状动脉的血流量，抑制冠状动脉痉挛，防止心肌缺血；
枳实有明显的强心作用；
半夏可以有效降低血脂［19］；
白芍能抗氧化、抗血小板聚集，抑制血栓形成，扩冠、降低心肌耗氧量［20］。
综上所述，以疏散少阳热结、通泄阳明热结、畅通三焦气化运行为理论指导，以肝胆郁热扰心、痰浊瘀血阻滞为病理基础的大柴胡汤加味治疗冠心病稳定型心绞痛（气滞血瘀证）临床疗效明显优于单纯西药治疗，为临床治疗冠心病稳定型心绞痛（气滞血瘀证）提供了一个新的思路，但其具体作用靶点与通路仍不清楚，故需进一步进行动物实验探讨其靶点、通路机制。
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