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李兵太，寇邦国，蒋永杰，边攀，尹兰宁,2
近些年，恶性肿瘤的发病率和死亡率逐步上升，据估计，2020年有1930万新发癌症病例，近1000万人死于癌症[1]。恶性肿瘤已成为人类健康的重大威胁因素之一。目前，化疗仍是治疗恶性肿瘤的主要方法之一，尽管多种药物已经用于恶性肿瘤治疗，但效果不甚理想，主要原因是绝大多数药物缺乏选择性，溶解性差，在输送过程中只有少部分能到达病灶部位，通常需要提高剂量来补偿不良的生物分布，导致了严重的不良反应[2]。因此，选择适合的载体对提高抗肿瘤药物的治疗效果尤为重要。传统的载体如脂质体、乳剂或胶束等，虽然可负载一定的药物进入肿瘤组织，但存在严重的低载药量（＜5 wt%）、不满意的生物利用度、破裂释放、生物屏障旁路不良和毒性等，这些局限性限制了其应用[3]。
金属有机框架（metal-organic framework,MOF）是近些年衍生出的一种新型复合多孔材料，已广泛应用于气体储存、分离、催化、传感等领域[4]。随着对MOF更加深入地了解，越来越多的研究集中于生物医学和生物工程，尤其在药物递送方面展现出巨大的潜能。目前，一些常见的抗肿瘤药物已被成功封装在MOF中，与游离药物相比，MOF负载的药物表现出更好的抗肿瘤活性。除了化疗，MOF在其他肿瘤治疗中也展现出良好的应用前景。本文从MOF的结构特点出发，主要介绍MOF负载抗肿瘤药物的优势及其在抗肿瘤治疗中的应用研究进展。
MOF是一类由无机金属（离子、离子簇或多核配合物）和有机支柱自组装形成的多孔有机—无机杂化网状分子材料，见图1，可扩展成一、二或三维结构[5]。MOF的金属中心与有机支柱在通过配位键和共价键连接过程中会产生超大比表面积和孔隙率（高达90%）的MOF晶体[6]。MOF的合成方法较简单，主要有溶剂热法、电化学法、机械研磨法、微波及超声波法、高通量合成法等[7]，另外，还可以对MOF表面进行合成后修饰，提高其稳定性，微调其性能，或赋予其额外的功能[8]。MOF结合了有机物和无机分子的优点，关键优势之一是可以通过改变金属和（或）有机连接剂来轻松调整其组成。由于组分的几何形状、大小和功能的灵活性，MOF的结构在理论上几乎是无限的，越来越多的MOF被报道和研究，具有代表性的有MIL（materials of institut lavoisier）系列、UiO（university of oslo）系列和沸石咪唑酯框架（zeolitic imidazolate frameworks,ZIF）系列。
图1 金属有机框架的结构模式Figure 1 Structural pattern of metal-organic frameworks(MOFs)
2.1 载药量
MOF以极高的比表面积、可调节的孔径大小和表面性质而闻名[7]，这些特点使MOF的载药能力远超过其他药物载体[4]。2006年，Horcajada等[9]构建了两种立方沸石型MOF——MIL-100和MIL-101，该材料对布洛芬表现出高达60%的载药量，明显优于传统载体的负载能力，首次证明了多孔MOF在药物负载方面的高潜能。由于这项研究因金属铬的已知毒性而受到争议，该团队随后合成了两种低毒性的多孔羧酸铁MOF，在刚性介孔MIL-100中，化疗药物白消安的负载量高达25 wt%，分别比聚合物纳米粒子体系和脂质体高5倍和60倍，MIL-101-NH2负载的叠氮胸苷三磷酸和西多福韦达到了前所未有的42 wt%。此后，以MOF作为药物载体的研究飞速发展。
Yang等[10]用MOF-5装载抗肿瘤药物辣椒素和5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil,5-Fu），结果表明辣椒素和5-Fu的最高载药量分别为0.592 g/g载体和0.315 g/g载体，累积释放量分别为76.8%和73.8%，证明MOF-5具有显著的装载和缓释效果。Lin等[11]通过浸染法将甲氨喋呤（methotrexate,MTX）装入MOF ZJU-64和ZJU-64-CH3中，MTX有效载荷分别达到13.45 wt%和10.63 wt%。阿霉素（doxorubicin,DOX）在介孔铁-有机框架纳米粒子中的负载量高达55 wt%[12]。多西他赛在MIL-100中的载荷为57.2 wt%[13]。
另外，通过修饰MOF的表面性质如表面积、粗糙度、表面电荷、活性基团等可以很容易地调整负载能力[8]。Giménez-Marqués等[14]利用接枝快速表面工程技术，用聚乙二醇（polyethylene glycol,PEG）对MIL-100进行外表面修饰，共价包覆形成PEG涂层，提高了MIL-100纳米粒子的化学和胶体稳定性，化疗药吉西他滨（gemcitabine,GEM）被成功地装载在该纳米颗粒中，装载量约为30 wt%，封装效率为66%。Pooresmaeil等[15]在羧甲基纤维素/石墨烯量子点基质（CMC/GQDs）中原位合成MIL-53，由于GQDs具有更高的水溶性、更大的表面积和更多的官能团，结合GQDs的CMC可以提高载药能力，因此，形成的MIL-53@CMC/GQDs中DOX的封装效率（88.90%）远超过单纯的MIL-53（55.80%）。
2.2 药物释放
2.2.1 基于MOF的药物递送系统 为了实现药物在肿瘤区域原位释放和控释释放，药物递送系统（drug delivery systems,DDSs）被认为是最实用和最有价值的策略[16]。通过DDSs，宿主MOF可在pH、磁场、离子、温度、光、压力等多种刺激激活下将客体药物靶向传递到细胞或组织并精确释放，达到靶向治疗效果[17]。将DOX封装在表面进行pH响应苯甲酸亚胺键和氧化还原响应二硫键修饰后的纳米级MIL-101中，形成一种靶向肿瘤的药物递送系统——TTMOF，该TTMOF表现出pH刺激响应性药物释放和细胞内还原环境引发的药物释放现象，可释放高达78%的DOX[18]。最近，一种MOF核酸响应系统被发掘——由UiO-66组成的microRNA（miRNA）响应四面体杂化载体。该系统中，由核酸功能化的UiO-66装载抗肿瘤药物喜树碱和DOX，在响应四面体miRNA-21和miRNA-155的控制下，外切酶Ⅲ通过miRNA触发器的再生放大了载体的解锁，导致负载的药物释放，提升了MOF的释药能力[19]。
2.2.2 pH刺激响应性药物释放与ZIF材料 肿瘤代谢导致肿瘤微环境较人体正常组织呈酸性[20]，为把药物靶向递送到肿瘤特定区域创造了前提条件。因此，pH响应型药物递送系统作为一种能以可控方式给药的“智能”系统越来越受到人们的关注，许多对pH敏感的载体在抗肿瘤药物输送方面已经成功地展示了肿瘤靶向性[21]。
在众多的MOF中，ZIF材料由于其自身的pH敏感度备受关注，已被研究应用于肿瘤疫苗接种、抗体的保护与存储、肿瘤标志物检测、诱导成骨等生物医学领域。作为ZIF的代表，ZIF-8具有高孔隙率，比表面积可达到1970 m2/g[22]。ZIF-8在中性条件下具有良好的化学和热稳定性，但在酸性环境中，由于H+的竞争，Zn2+与氮原子之间的配位打开，结构崩塌[23]，见图2。
图2 ZIF-8载药及pH响应性药物释放示意图[24]Figure 2 Diagram of ZIF-8 drug loading and pH responsive drug release[24]
Sun等[25]首次发现了ZIF-8的pH响应药物释放特性，用ZIF-8负载5-Fu进行pH响应药物释放实验显示：5-Fu在PBS（pH=7.4）中不释放或少许释放，在醋酸缓冲液（pH=5.0）中的释放速率明显提高，超过45%的5-Fu在1 h左右释放，释放量在12 h内达到稳定，总释放量超过85%。用ZIF-8负载二磷酸氯喹（chloroquine diphosphate,CQ）作为自噬抑制剂，以甲氧基聚乙二醇叶酸（polyethylene glycol-folate,FA-PEG）作为靶向癌细胞涂层，形成FA-PEG/CQ@ZIF-8纳米颗粒。该纳米颗粒中CQ的装载量达18 wt%，pH=7.4条件下24 h只有9.9%的CQ释放，在pH=6.0和pH=5.0条件下，24 h的累积释放量分别达到68.6%和96.5%，证实了pH诱导的CQ释放[26]。将D-α-生育酚琥珀酸酯（D-αtocopherol succinate,α-TOS）包封到ZIF-8中，随后覆盖透明质酸（hyaluronic acid,HA）外壳，形成的HA/α-TOS@ZIF-8纳米平台中α-TOS的负载率高达43.03%。在肿瘤微环境中，透明质酸酶分解HA外壳，使包裹的α-TOS@ZIF-8暴露，导致ZIF-8在酸性环境中分解，释放α-TOS，该HA/α-TOS@ZIF-8纳米平台在体内外均具有高抑制肿瘤生长的性能[27]。
以上的研究结果均表明，ZIF-8不但可以高效负载抗肿瘤药物，而且能在中性的血液循环过程中减少药物损失，当到达酸性环境的肿瘤组织后，载药的ZIF-8对肿瘤细胞的细胞毒性归因于pH诱导的ZIF-8结构崩塌，提高了药物的有效浓度。因此，ZIF-8有望成为最佳的抗肿瘤药物载体。
2.3 载体的生物降解
MOF常见的金属基团是毒性较低的Zn基、Fe基和Cu基，这些金属基团和有机配体之间形成的相互作用较弱，使MOF较容易被生物体降解[28]。另外，不同的化学触发物（如pH值变化、离子、ATP或氧化还原剂）和物理刺激（如光或热）可用于降解MOF[29]。一项在小鼠体内的降解和排泄实验表明，MOF降解后为其组成成分，并在肝脏和脾脏中积累，随尿液和粪便排出体外[30]。然而，目前对于MOF在体内降解的报道仍然很少，需要更多的探索来填补这些空白。
3.1 放射治疗
放射治疗（radiotherapy,RT）在恶性肿瘤治疗中扮演着重要的角色，然而，肿瘤的低辐射吸收率和辐射抗性以及RT对正常组织的放射毒性往往影响治疗效果[31]。MOF在RT领域的不断发展，为提高RT的疗效、减少不良反应带来了希望。Du等[32]开发了一种利用MOF负载D-精氨酸（D-arginine,D-Arg）的纳米颗粒——HA@MOF/D-Arg，其中D-Arg作为NO供体，HA作为肿瘤靶向剂，在HA@MOF/D-Arg和低剂量X射线照射下，能增强骨肉瘤消融，并能预防荷瘤小鼠肺转移，而且对正常细胞和小鼠的毒性相对较低。该研究表明MOF提高了骨肉瘤的放射敏感度，可以有效地抑制肿瘤生长，防止骨肉瘤复发和肺转移。
3.2 光动力治疗
近年来，由光活化配体或光敏剂修饰而成的MOF已成为一类新型的光动力增强剂。铪-卟啉纳米金属有机框架——DBP-UiO，可以作为一种特别有效的光敏剂，用于耐药头颈部肿瘤的光动力治疗[33]。用HA修饰的ZIF-8，可以高效包覆光动力治疗的第二代光敏剂二氢卟吩e6（chlorin e6,Ce6），解决了游离Ce6在生理环境中容易团聚、在肿瘤组织中积累不良的问题，提高光动力治疗效率[34]。
3.3 免疫治疗
在肿瘤免疫治疗方面，通过免疫工程，可以将小分子药物、生物大分子（包括肽类抗原、核酸类免疫佐剂作为癌症疫苗）、抗体等多种免疫治疗药物纳入MOF，进行免疫调节和全身抗肿瘤免疫[35]。有研究[36]发现ZIF-8可作为抗体保护层，利用PEG修饰保护的ZIF-8传递程序性死亡配体-1（programmed death ligand 1,PD-L1）。在酸性的肿瘤区域，PD-L1从塌陷的ZIF-8中暴露后到达目标肿瘤组织，形成了一个强大的抗肿瘤免疫系统。Ni等[37]使用MOF Hf-DBP共递送Toll样受体7激动剂咪喹莫特（imiquimod,IMD）和抗CD47抗体（αCD47）用于癌症免疫治疗，瘤内注射IMD@HfDBP/αCD47可有效维持IMD和αCD47的局部浓度，使巨噬细胞再极化。在X射线照射下，IMD@Hf-DBP/αCD47与免疫检查点抑制剂PD-L1共同作用时，能有效调节肿瘤微环境、激活固有免疫系统从而协调适应性免疫，完全根除了双侧结直肠肿瘤模型中的原发和远端肿瘤。
3.4 基因治疗
经过20年的深入研究，基因疗法现已成为治疗癌症最有希望的方法之一。然而，裸DNA/RNA分子体积过大，无法通过细胞膜，经常迅速被血液中的血清核酸酶降解[38]，缺乏理想的给药系统限制了基因治疗的潜力。Morris等[39]基于UiO-66-N3，创建了第一个MOF表面DNA功能化的纳米颗粒——核酸缀合物，为基因治疗提供了前景。将小干扰RNA（small interfering RNA,siRNA）通过与金属位点的配位加载在六边形板形态的UiO表面，可保护siRNA不被核酸酶降解，提高了其细胞摄取，并促进siRNA从核内体逃逸，沉默了多药耐药基因，逆转了卵巢癌细胞对顺铂的化疗耐药[40]。通过仿生矿化和共沉淀法可将质粒DNA大分子封装到ZIF-8和ZIF-8聚合物载体中，两种系统均具有良好的质粒DNA负载、释放和保护能力，在细胞内基因传递和表达中表现出良好的性能[41]。
利用MOF合成的可调谐性和结构规律性，设计各种功能配体、纳米粒子、生物分子进行合成后修饰，可以调控MOF的异质结构，使不同的生物分子分层集成到一个单一的框架中，从而实现多功能[42]。
靶向生物成像和药物递送的多功能载体在癌症早期诊断和治疗中备受关注。将Fe3O4粒子加入到多孔网状MOF-3中，能制备出一种磁性纳米金属有机框架，把化疗药物紫杉醇、成像元件和肿瘤靶向配体叶酸整合到该框架中，可以达到良好的成像和靶向杀伤癌细胞的效果[43]。以氧化锰（Mn3O4）纳米颗粒作为肿瘤诊断剂，聚丙烯酸（polyacrylic acid,PAA）、ZIF-8作为pH敏感度药物传递剂和作为治疗剂的MTX共同构建形成Mn3O4@PAA@ZIF-8/MTX体系。该体系保留了单个组件的所有功能，具有较强的成像能力和较高的MTX输送能力[23]。上述这种结合诊断成像功能和靶向治疗的新型多功能MOF实现了肿瘤诊疗一体化，具有极高的应用价值。
将多组分引入一个MOF能结合多种肿瘤治疗方法，可以突破单一治疗模式的不足，增强肿瘤的治疗效果。金基Au@MOF核壳可以有效结合光动力和光热疗法杀灭癌细胞，抑制肿瘤生长[44]。上转换纳米颗粒（upconversion nanoparticles,UCNP）与MOF的结合体——UCNP@MOF，能将近红外光触发的光化学治疗和缺氧激活的化疗与免疫治疗相结合，对抗目前肿瘤治疗的局限性,实现高效的肿瘤协同治疗[45]。MOF材料Hf-MOL介导的放射疗法-放射动力学疗法（radiotherapy-radiodynamic therapy,RT-RDT）和PD-L1联合不仅根除了三阴性乳腺癌模型的原位肿瘤，而且显著降低了肺转移[46]。Wang等[47]设计了一种锆离子MOF，携带光敏剂和抗肿瘤药物黄酮，实现了光动力疗法和化学疗法联合的高效抗肿瘤作用。Zhao等[48]将ZIF-8作为基因载体和化学动力学治疗诱导剂，递送高载量的治疗性核酸药物miRNA，诱导肿瘤细胞凋亡，开辟了一条协同基因治疗和化学动力学治疗途径。
因此，多功能MOF在肿瘤治疗中具有比单一成分更大的优势，为临床治疗提供了一种很有效的方法，具有广阔的应用前景。
综上所述，MOF的多种优良特性有望成为抗肿瘤药物载体的替代品，尤其是ZIF-8材料，由于其pH刺激响应性，应该是最有价值的候选载体。多种治疗手段的结合是治疗肿瘤的理想方法，可以提高肿瘤的治疗效果，改善患者的生活质量，因此，多功能抗肿瘤MOF为加强肿瘤治疗效果提供了一种新的思路和方法，如果能更深入地转化为临床应用，相信这将是人类抗肿瘤史上的重大成就。然而，对于MOF的长期毒性及其生物降解的研究仍处于起步阶段，其生物医学领域研究还远未应用于临床，因此，我们需要对其在机体内的吸收、分布、药代动力学/药效学、剂量反应、积累和排泄等方面进行更加全面深入的认识。
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