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向方桃，李书华，陈封政,3
（1.乐山师范学院 附属医院，乐山 614000；
2.乐山师范学院 化学学院，乐山 614000；
3.固态发酵资源利用四川省重点实验室，宜宾 64400）
1892年俄国科学家伊凡诺夫斯基首次发现了一类病原体，1898年荷兰生物学家贝哲林克证实了伊凡诺夫斯基的发现，并正式给这类病原体取名为“病毒（virus）”，自此，人类第一次有了病毒的概念[1]。冠状病毒（Coronavirus, CoV）是一类具有囊膜的正股RNA病毒，属于巢状病毒目（Nidovirles）冠状病毒科（Coronaviridae）冠状病毒属（Coronavirus）[2]。冠状病毒是自然界广泛存在的一大类病毒，能引起人和多种脊椎类动物患病，主要感染消化道和呼吸道，引起腹泻、感冒类疾病、以及致命的肺炎等多种疾病[3]。冠状病毒最先于1937年从鸡分离出来[4]，不到一百年的时间内，它多次兴风作浪，给人类带来了不小的灾难。
人冠状病毒（Human Coronavirus, HCoV）于1965年被发现，是春冬两季感冒病原体之一[5]。目前发现感染人类的冠状病毒有7种（HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2），能引起人呼吸道、肠道、肝和神经系统病变[6]。HCoV-229E和HCoV-OC43分别发现于1965和1967年，引起上呼吸道轻微感染，很少受到人们的关注。2002年起源于中国的“非典病毒”（Severe acute respiratory syndrome coronavirus, SARS-CoV）和2012年起源于沙特的中东呼吸综合症冠状病毒（Middle East respiratory syndrome coronavirus, MERS-CoV）则引起了全人类的高度关注，其高传播性和致死率引起了民众的恐慌和科学界的重视[7]。2019年底出现的新型冠状病毒（SARS-CoV-2）在两个多月的时间内，传播了数十个国家和地区，截止2020年3月27日，导致全球超过50万人感染，10 000多人死亡，其高传染性和致病性引起世界卫生组织的高度关注。本文就冠状病毒的发病机制、病理特点，中西医药诊治思路及策略进行了梳理，对抗冠状病毒的中药治疗进行回顾和总结，以供人们全面认识冠状病毒，并指出了抗冠状病毒药物研究的关键点和瓶颈问题，提出了解决思路和办法，希望能引起更多的科研工作者对其进行深入的研究，找到最佳治疗途径。
冠状病毒首先通过S 蛋白吸附于宿主细胞表面受体，然后侵入宿主细胞内，脱去病毒囊膜，释放出囊膜包裹的RNA基因组，然后以病毒的RNA为模板，在宿主细胞内进行基因组合成和蛋白合成、装配子代病毒，最后释放到胞外[1,8-9]。王洪亮[10]研究表明SARS-CoV主要利用其S蛋白与宿主细胞的ACE2受体结合进入宿主细胞，引起ACE2表达的下调进而影响肾素-血管紧张素系统，造成或加剧急性肺损伤。Van Boheemen等[11]研究表明MERS-CoV主要利用其S蛋白上的RBD与宿主的受体蛋白二肽基酶-4（DPP4）相互作用，介导病毒吸附于细胞，随之与宿主细胞的膜融合并进入细胞内。Zhou等[12]研究揭示了SARS-CoV-2是利用其S蛋白与宿主细胞的ACE2受体结合进入宿主细胞，典型的病理学表现是间质性肺炎。冠状病毒感染人体后，根据病毒的种类、人体的年龄阶段等有不同的临床表现，轻症可能类似感冒，出现乏力、低烧、流鼻涕和咽部不适等症状，严重者出现高热、急性呼吸窘迫综合征。
四种常见的冠状病毒（HCoV-229E、HCoVOC43、HCoV-NL63和HCoV-HKU1）致病性较低，一般引起类似普通感冒症状，引起人体轻度或自愈性疾病，少数引起中度或重度的肺炎或神经性疾病，通过抗病毒药物结合清热解毒药物治疗能较快康复，致死率极低[13]，但其他三种冠状病毒（SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2）对人类的危害则剧烈得多。
严重急性呼吸综合征（ severe acute respirator y syndrome，SARS）于2002年11月由SARS-CoV引起，导致全球29个国家和地区的8096人感染，774人死亡，病死率为9.6%，以亚洲为主，中国内地报告病例占比65.7%，死亡报告病例占比45.1%[14]。其感染的主要临床症状为头疼发热、乏力气短、肢体酸痛、干咳少痰、憋喘气促、肺炎，严重者引起呼吸衰竭等[15]。
中东呼吸综合征（middle east respiratory syndrome，MERS）是2012年由MERS-CoV引起，导致全球二十多个国家的2260人感染，803人死亡，病死率为35.5%，以沙特阿拉伯为主，占报告病例的83.3%，死亡病例占比90.8%[16]。其感染的主要临床症状为咳嗽、发烧、呼吸急促、肺炎等，严重者引起呼吸衰竭和肾衰竭等[17]。
新型冠状病毒（SARS-CoV-2）目前引起了全球超过50万人感染，10 000多人死亡。其感染的主要临床症状为发热、乏力、干咳，逐渐呼吸困难，症状轻微者可能无明显发热，严重者引起呼吸性窘迫综合征、脓毒症休克、代谢性酸中度和出凝血功能障碍。目前该病毒已经确定的传播途径主要是呼吸道飞沫传染和接触传播[18]。
2.1 冠状病毒患者的西医治疗思路 冠状病毒的西医治疗模式一般是利用激素、抗病毒药物、抗生素和免疫增强剂等进行综合治疗。这种治疗思路是利用激素和抗病毒药物阻止患者肺炎进程，防止或减轻低氧血症、急性呼吸窘迫综合征以及多脏器功能障碍综合症，副作用是对患者的淋巴和脾脏有较大损伤，使患者的免疫力降低；
抗病毒药物在攻击病毒的同时，往往对宿主产生毒性反应。在使用激素和抗病毒药物的同时，临床上常结合抗生素来治疗一些继发性感染，同时辅助使用免疫增强剂，比如干扰素或胸腺肽等，干扰素具有广谱抗病毒作用，能抑制病毒复制，调节免疫功能等作用；
胸腺肽则能调节和增强人体细胞免疫功能[19-20]。通过上述多种手段的综合治疗，使患者逐渐得到康复。
2.2 对冠状病毒的中医治疗思路 中医防治冠状病毒有独特的优势。中医认为病毒引起的肺部炎症,临床以发热、咳嗽、气促为主症,属中医学“温病”范畴，又因其具有传染性、流行性和致死性特点,当属“温病”之“瘟疫”、“疫疠”范畴[21]。对轻症者宜清热解毒，凉血行气，开窍醒脑，益气养阴；
对重症宜清热解毒，利湿行气，凉血醒脑；
对危重者宜益气固脱，回阳救逆；
恢复期宜益气养阴[22]。
中医治疗病毒感染者的思路则是用利用抗病毒的中药直接抑制或杀灭病毒，同时结合具有免疫增强或诱生干扰素的中药来平衡患者的免疫系统起到抗病毒的作用，这样通过中药解热、抗炎、抗病毒以及增强机体免疫功能来达到治疗目的[23]。苗青等[24]认为新型冠状病毒（SARS-CoV-2）在中医理论范畴属于“湿毒疫”，其病机可以概括为“湿、毒、瘀、虚”，进而提出了“对早期轻症者、逐渐化热者、重症者、病情危重者、恢复期患者分别采用祛湿宣肺，清气分湿热、清热泻肺、凉血化瘀、扶正泻实、理阴阳”的治疗法则。
2.3 对冠状病毒患者的中医治疗优势 中医在治疗传染病方面具有显著的特色[25-26]，尤其在治疗严重急性呼吸综合征（SARS）方面，中医尽显优势：中国内地病例5 327，死亡病例349，病死率6.6%；
新加坡病例238，死亡病例33，病死率13.9%；
加拿大病例251，死亡病例41，病死率16.3%；
中国台湾病例655，死亡病例180，病死率27.1%[27]。由于中国大陆采用中西医结合治疗模式，病死率远远低于全程采用西医治疗模式的国家和地区，尤其是北京小汤山医院收治病例680，全面采用中西医结合治疗，死亡病例8，病死率仅1.2%[16,28]。此外，中药治疗副作用低，从小汤山医院680例中西医结合治疗SARS患者和全程西医治疗SARS患者的药品不良反应分析[28]可以看出，采用激素+抗病毒+抗生素+免疫调节剂等西医治疗模式的患者，药品不良反应多集中在腺皮质激素类药物，占比74.7%，主要造成患者血糖升高、胃肠道反应、肝胆系统损害、骨骼肌肉系统和心血管系统受损，后续随访腺皮质激素引起的不良反应、股骨头坏死、骨质疏松的发生率高达25%；
抗生素的不良反应发生率居第二位，主要造成胃肠道反应以及肝脏损害等；
在治疗过程中主要使用中药制剂清开灵、牛黄解毒片和“非典”三号的患者不良反应很低，占比仅1.6%。
改为杨升华等[29]认为,“气不摄津”是新型冠状病毒（SARS-CoV-2）疾病的关键病机和发展为重症的“转机”，认为治疗以早顾气阴为大原则，早用补气，警戒阴伤，若宗气不陷，营阴不竭则预后良好。
天津中医药大学的李晓凤等[30]基于“五运六气”理论，认为新型冠状病毒（SARS-CoV-2）引起的疾病属于瘟疫中“冬瘟”、“木疫”，其核心病机为风热疫毒外袭内侵，肝强脾弱气机失利，并提出了针对初期、中期、危重期和缓解期不同时期的中医治疗思路和措施。
能治疗病毒性疾病的中草药有很多，主要分为两类，一类是直接抑制或杀灭病毒的中药，临床上常用的有：黄芩、板蓝根、大青叶、金银花、连翘、穿心莲、白术、鱼腥草、野菊花、黄连、黄柏、败酱草等[31-35]；
另一类是提高人体免疫力或诱导干扰素生成以提高机体免疫力来达到抗病毒作用的中药，临床上常用的有：黄芪、猪苓、茯苓、人参、山药、枸杞子等[31-37]。
临床治疗病毒性疾病很少仅仅使用单味中药，尤其在治疗冠状病毒引起的疾病，一般采用多味中药搭配或复方制剂。
目前有关复方抗冠状病毒研究与临床方面取得了较大进展。武汉大学的戎兆赢等[38]对起源于明朝万历年间的中药复方“二圣救苦丹”（组方为大黄四两和皂角二两）进行了物质基础及作用机制研究，认为该复方药通过调节糖质新生和糖酵解、花生四烯酸代谢、氧化磷酸化、心脏肌肉收缩、胆汁分泌等通路，从而发挥抗冠状病毒感染、严重急性呼吸系统综合征、自身免疫性疾病，达到治疗目的。
在治疗严重急性呼吸综合征（SARS）的十几个配方中，比较知名的有：中药复方安替威（含金银花、柴胡等）[39]，迪康注射液，连花清瘟胶囊，复方连蒲颗粒[40]，板蓝根冲剂，鱼腥草注射液，和清开灵注射液（针对肺部急性炎症），金莲清热颗粒，新雪颗粒（针对高热症），灯盏细辛注射液，香丹注射液和复方苦参注射液（针对内毒素引起的多脏器损伤有明显保护作用的药物）[41-42]；
从上述配方中我们可以看出使用频次前的四味中药依次为甘草、金银花、黄芪、连翘。贺福元等[43]提出采用“气析”理论来研究抗新型冠状病毒的药物，同时建立一种中西医兼融的抗病毒药物研究模式。牛明等[44]发现能与新型冠状病毒结合的46个中药活性成分，并以金银花、桑叶等7味中药，组成了抗新型冠状病毒的“克管1号”，不过这仅是采用分子对接等虚拟筛选的结果，尚待验证。武汉市第九人民医院的姚开涛等[45]利用抗病毒中药莲花清温胶囊对21个新型冠状病毒感染病例进行为期20 d的临床治疗，发现该药能明显改善新型冠状病毒感染的肺炎确诊患者的咳嗽、咳痰、发热、气促症状等。
综合目前的研究和临床现状，中药制剂以及中药组方在抗冠状病毒方面取得了良好的临床治疗效果，尤其采用中西医结合治疗严重急性呼吸综合征（SARS）和新型冠状病毒（SARS-CoV-2）患者具有明显优于纯粹西医模式的治疗效果。不过抗冠状病毒的中药制剂仍需要继续加强理论和临床实践，以期待出现特效药物。以中药有效成分或单体化合物进行抗冠状病毒的研究则很薄弱，急需投入科研力量，寻找能明确有效成分或有效成分群的特效中药。抗冠状病毒的生物制剂极度缺乏，尤其是抗SARS-CoV和SARS-CoV-2的疫苗尚是空白。
由于SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2具有高度的危险性和传染性，故研究抗冠状病毒（SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2）药物的关键点和瓶颈是需要符合条件的实验室和实验条件。研究这类病毒需要生物安全等级为4级的实验室，即BSL-4实验室或P4实验室，目前全球仅9个国家拥有P4实验室。中国科学院武汉国家生物安全实验室（P4实验室）于2015年竣工，2018年通过国家卫生和计划生育委员会评估后，成为我国首个投入运行的P4实验室。由于受高安全规格的实验室和高超技术研究人员的双重限制，导致对相关病毒治疗药物的研发显得进展迟缓。如何突破这个关键点和瓶颈呢，投入大量的资金建立更多的P4实验室显然不是最佳思路，因为这面临大量的财富消耗和潜在的泄露风险。笔者认为：（1）通过药理和病理科学家通力合作，建立不需要高等级安全实验室、无泄露风险和无感染风险的药物筛选模型是研究抗冠状病毒（SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2）药物的关键点；
（2）筛选高水平的科研人员和医疗一线人员成立中西医研究团队，研发出中西医融合治疗的思路和制剂，然后利用建立的筛选模型进行药物筛选试验，将最佳的制剂运用到临床；
（3）采用生物技术的方法，研制出特效的生物疫苗。
