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王燕俐，方朝晖，胡 秀，赵进东
(1.安徽中医药大学第一附属医院，安徽 合肥 230031；
2.安徽中医药大学，安徽 合肥 230012)
糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病常见的并发症之一，也是糖尿病患者致盲的主要原因[1]。糖尿病是一种全身代谢性的疾病，疾病早期可出现小血管损伤，日久累及全身各组织器官，进而发生各种严重的并发症。根据目前大量Meta数据分析可知，糖尿病患者中约有30%可发生DR，且随着病程的延长，血糖水平控制不佳者病情将会更加严重。DR是糖尿病常见的微血管并发症之一，根据病情的严重程度可将其划分为非增殖期型糖尿病视网膜病变(non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR)以及增殖期型糖尿病视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy，PDR)。早期DR患者由于视网膜毛细血管壁上内皮细胞和周细胞损伤，导致血管通透性增加，继而引发微动脉瘤、视网膜出血等，若病情持续恶化进展至增殖期，则会出现视网膜新生血管。其中PDR是常见的致盲性眼病之一，严重影响患者的视功能和生活质量。因此，早筛查、早发现、早防治DR至关重要。中医药在治疗DR方面有极大的优势，能有效将DR控制在非增殖期阶段，以延缓病变进展。
DR属于中医学“消渴目病”“视瞻昏渺”“暴盲”“云雾移睛”等范畴。中医学认为，消渴目病是在消渴病基础上发展而来，其基本病机是由于津液亏损，日久阴虚耗气，气虚摄血无力，肝肾亏虚，遂津液外渗，故出现视网膜渗出、出血。本研究以自拟方芪贞降糖颗粒联合西药治疗NPDR，取得了较好的临床疗效，现报道如下。
1.1 诊断标准
1.1.1 西医诊断标准 NPDR诊断标准参照《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》[2]中由国际眼科协会制定的DR国际临床分级标准拟定。
1.1.2 中医诊断标准 ①根据《中医内科学》[3]具有典型口渴多饮、多食、多尿以及形体消瘦，诊断为消渴病患者；
②参照《中药新药临床研究指导原则》[4]和《糖尿病视网膜病变中医诊疗标准》[5]制定肝肾阴虚型NPDR诊断标准：主症包括视物模糊、眼目干涩、腰膝酸软以及五心烦热。次症包括头晕耳鸣、口干欲饮、神疲乏力、大便干结。舌红少苔，脉沉细或者弦细。
1.2 纳入标准 ①符合2型糖尿病诊断标准；
②符合NPDR诊断标准；
③符合中医学消渴病肝肾阴虚型辨证标准；
④近期未服用治疗DR的药物；
⑤患者自愿参加并签署知情同意书。
1.3 排除标准 ①患者合并有白内障、青光眼、眼内手术史等眼部疾病的患者；
②合并有严重基础疾病患者；
③妊娠期及哺乳期女性；
④精神异常或智力障碍患者；
⑤过敏体质者。
1.4 一般资料 选择安徽中医药大学第一附属医院内分泌科2017年5月至2018年5月收治的肝肾阴虚型DR患者60例。根据治疗方案的不同分为治疗组和对照组各30例。治疗组男16例，女14例；
年龄49～66岁，平均年龄(57.87±8.74)岁；
平均病程(9.07±3.73)个月。对照组男15例，女15例，年龄48～66岁，平均年龄(57.40±9.04)岁；
平均病程(8.60±3.76)个月。两组患者性别、年龄、病程比较，差异均无统计学意义(性别：χ2=0.067，P=0.796；
年龄：t=0.203，P=0.840；
病程：t=0.482，P=0.631)。
2.1 治疗方法 针对两组患者均进行糖尿病宣教，指导患者科学饮食及运动。对照组予以常规控制血糖(根据患者血糖情况调整降糖药剂量与方案)，改善微循环(羟苯磺酸钙，每粒0.5 g，上海朝晖药业有限公司，国药准字H20030088，每次1粒，每日3次)，注意保持两组用药均衡性。治疗组在对照组常规治疗基础上加用芪贞降糖颗粒(安徽中医药大学第一附属医院提供，由女贞子、山茱萸、黄芪、人参、黄连、五倍子组成，皖药制字 BZ20080028，每袋10 g)，每日3次，每次1袋。两组患者治疗周期均为24周。
2.2 观察指标及方法
2.2.1 中医证候积分 依据《中药新药临床研究指导原则》[4]和《糖尿病视网膜病变中医诊疗标准》[5]中关于NPDR肝肾阴虚型患者证候标准，采用中医症状量化评分表进行评分。主症按轻度、中度、重度分别计2、4、6分，次症按轻度、中度、重度分别计1、2、3分，舌红少苔、脉沉细或者弦细可计1分。见表1。
表1 中医症状量化评分标准
2.2.2 视力疗效评分 依据视力疗效评分标准[6]：治疗前后分别采用国际标准视力表进行一次视力检查。显效：视力提升3行及以上(计5分)；
有效：视力提升1行及以上(计3分)；
无效：视力较治疗前无明显改善(计0分)。
2.2.3 眼底疗效评分 治疗前后通过免散瞳眼底照相对两组患者行眼底检查，参照欧洲视网膜疾病学会RVO临床指南[7]，并根据患者眼底症状恢复情况自拟眼底疗效评分标准。显效：眼底微血管瘤、渗出、出血等情况好转至少有2项(计5分)；
有效：眼底微血管瘤、渗出、出血等情况好转至少有1项(计3分)；
无效：各项指标均未见好转(计0分)。
2.2.4 临床疗效标准 参考《中医病证诊断疗效标准》[8]中的评定标准，结合患者视力、眼底疗效评分作为疗效判定的依据，作适当修整后制定评定标准。总评分=视力疗效评分+眼底疗效评分(满分10分)，疗效指数=总评分/10×100%。显效：疗效指数≥70%；
有效：30%≤疗效指数<70%；
无效：疗效指数<30%。
2.2.5 血糖水平 分别在治疗前后采集患者静脉血，通过酶联免疫吸附法测定两组患者血清空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose, 2hPG)、糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，Hb1Ac)水平。
2.2.6 血清血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、细胞间黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)和白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)水平 分别在治疗前后采集患者清晨空腹静脉血，通过酶联免疫吸附法检测患者血清VEGF、ICAM-1、IL-1β的水平。
2.2.7 安全性指标 治疗前后监测患者的血、尿、大便常规，肝肾功能以及心电图等安全性指标。如实记录患者是否出现低血糖反应、胃肠道不适、皮肤过敏等不良反应。
3.1 完成情况 60例NPDR患者，至研究结束时治疗组有1例患者因失访而脱落，对照组有2例患者未依从医嘱按时服药予以排除。本次研究最终完成对照组28例，治疗组29例有效观察。
3.2 两组治疗前后中医证候积分比较 两组治疗后中医证候积分均较治疗前显著降低(P<0.05)，治疗组中医证候积分降低程度较对照组更为显著(P<0.05)。见表2。
表2 两组治疗前后中医证候积分比较
3.3 两组治疗前后视力疗效积分、眼底疗效积分比较 两组治疗后视力疗效积分、眼底疗效积分均较治疗前显著增加(P<0.05)。治疗组视力疗效积分、眼底疗效积分增加程度较对照组更为显著(P<0.05)。见表3。
表3 两组治疗前后视力疗效积分、眼底疗效积分比较
3.4 两组临床疗效比较 两组临床疗效分布比较，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组优于对照组。见表4。
表4 两组临床疗效比较
3.5 两组治疗前后FPG、2hPG、HbA1c水平比较 治疗后两组FPG、2hPG水平均较治疗前显著下降(P<0.05)，且治疗组下降程度较对照组更为显著(P<0.05)；
两组治疗前后以及两组间HbA1c水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表5。
3.6 两组治疗前后血清VEGF、ICAM-1、IL-1β水平比较 治疗后两组血清VEGF、ICAM-1和IL-1β水平均较治疗前显著下降(P<0.05)，且治疗组下降程度较对照组更为显著(P<0.05)。见表6。
表5 两组治疗前后FPG、2hPG、HbA1c水平比较
表6 两组治疗前后VEGF、ICAM-1、IL-1β水平比较
DR在中医学中没有明确对应的病名，根据患者眼睛视物变化等临床表现，将其归属为“云雾移睛”“视瞻昏渺”“消渴内障”等范畴，现代医家称为“消渴目病”。DR多因糖尿病病程迁延不愈，津液亏虚，燥热偏盛，日久血脉瘀阻。消渴日久，损耗肾阴，累及肝脏，发为目疾[9]。《审视瑶函·目为至宝论》提到：“真精者，乃先后二天元气所化之精汁，先起于肾，……，及乎瞳神也……目病生矣”“真血者，则肝中升运于目，……，为滋目经络之血”，可见肾精亏损，精气不能上注于目以濡养，肝肾同源，累及肝脏，则肝脏气血不能上行以养目。津血同源，肝肾亏损，不能上荣于目，双目失养，易致脉络瘀阻，进一步加重DR病程进展。芪贞降糖颗粒中女贞子具有补肾滋阴、养肝明目的功效，为方中主药；
山茱萸补肝益肾、养精固脱；
黄芪与人参益气生津，使气旺血行、通畅血脉；
五倍子止汗敛汗、敛肺降火；
黄连清热燥湿泻火。诸药配伍，标本兼治，以达滋阴养肾、柔肝明目的功效，进而延缓DR病情的进展。现代药理学研究表明，女贞子可改善糖尿病大鼠的胰岛素抵抗，减轻糖尿病微血管病变程度，延缓DR进展[10]。山茱萸可以通过抑制炎症因子IL-1β、核转录因子-κB、IL-6表达水平，以保肝明目[11]。女贞子与山茱萸配伍增强滋补肝肾、养肝明目之效。黄芪中提取物黄芪甲苷可保护血管内皮细胞，改善糖脂代谢，抑制视网膜神经细胞凋亡[12]。人参主要活性成分人参皂苷Rg1可以改善2型糖尿病小鼠的病理损伤，对视网膜具有保护作用，能降低VEGF水平，下调IL-1β的表达水平[13]。黄芪与人参配伍补益元气，使气旺血行、瘀去络通。五倍子中含有丰富的β-五没食子酰葡萄糖，可影响高血糖环境下胰岛β细胞的核转录因子-κB信号通路，可以抑制高糖状态下胰岛β细胞凋亡[14]。五倍子收敛作用强，可缓解眼底出血及渗出。黄连中提取物小檗碱，能降低2型糖尿病小鼠的血糖水平，提高血清胰岛素水平，降低IL-1β、肿瘤坏死因子-α的表达水平[15]；
黄连内清热邪，能缓解口干口渴症状。六药合用，具有补肝滋肾、益精明目的功效。本研究结果显示，治疗后治疗组中医证候积分优于对照组(P<0.05)，表明芪贞降糖颗粒可以改善肝肾阴虚型DR患者相关症状、体征，提高患者的生活质量。
眼部血液循环顺畅，可为视网膜提供营养，发生病变则会增加患者眼部压力，降低血液流速，从而减少营养供给，进而产生血管瘤、渗出等眼底病变。本研究结果表明，治疗组视力疗效积分较对照组显著提升(P<0.05)。有研究[16]表明，免散瞳眼底照相技术在DR的早期诊断中具有独特的优势，其快速无创，成像范围广，便于观察患者的眼底变化。本研究通过对比治疗前后两组患者眼底检查情况，分析得出治疗组患者眼底改善情况优于对照组(P<0.05)。治疗组临床疗效优于对照组(P<0.05)。由此可见，芪贞降糖颗粒可以促进眼部血液循环。
DR与糖尿病病程、血糖水平密切相关，血糖控制不佳是DR进展的重要因素之一。本研究发现，治疗组FPG、2hPG水平较对照组明显下降(P<0.05)，两组治疗前后以及两组间HbA1c水平比较，虽有所下降但差异无统计学意义(P>0.05)。HbA1c反映较长时间内血糖控制的平均水平，具有稳定、缓慢、不可逆的特点，因此降低HbA1c水平需要一定的时间反馈。本实验提示，芪贞降糖颗粒可以降低FPG、2hPG水平，对HbA1c水平的改善作用需要进一步持续观察。
目前，DR的发病机制尚未明确，随着病情的发展，患者的视力损伤会逐渐加重，甚至失明。DR不仅是微血管病变，也是一种炎症反应[17]，炎症在DR病程进展中起着推动作用，降低炎症反应能有效抑制DR的进展。近年来众多研究表明，各种炎症因子、黏附分子水平的升高，使DR早期就处在炎症状态中，进而损伤血管内皮细胞，导致血视网膜屏障被破坏。VEGF是强大的血管内皮生长因子和促炎因子，在正常人视网膜细胞中也可以产生，但是表达水平偏低。DR患者因长期处于高血糖、炎症、低氧等环境，促使VEGF表达水平增加，视网膜内皮细胞通透性增加，参与血管内皮细胞增殖迁移，加速视网膜毛细血管增生，严重可导致视网膜脱离。白细胞是炎症反应重要参与者，黏附于血管内皮，视网膜中白细胞异常将引发血管内皮细胞的损伤[18]。ICAM家族成员中的ICAM-1是一种细胞表面黏附分子，具有参与炎症反应、细胞黏附、稳定细胞间作用，使白细胞黏附在毛细血管内皮上，导致白细胞瘀滞，形成炎症环境，损伤血管内皮，刺激内皮细胞活化[19]。VEGF和ICAM-1具有相关性，在低氧环境中，VEGF水平升高时，会促进ICAM-1的表达，激活白细胞，促使微血管损伤加剧，使通透性增加，抑制内皮修复功能，进一步加重DR[20]。IL-1β是白细胞介素之一，是重要的促炎因子，参与机体的免疫调节。IL-1β可协同多种细胞因子共同作用，加快淋巴细胞活化，激活炎症反应，诱导ICAM-1表达水平增加，致使外周白细胞浸润加重。本临床研究发现，治疗后治疗组患者血清炎症因子(VEGF、ICAM-1和IL-1β)水平的改善程度优于对照组(P<0.05)，表明芪贞降糖颗粒通过抑制炎症因子水平，减少炎症发生，从而延缓DR的进展。
综上所述，芪贞降糖颗粒可以缓解早期DR患者的临床症状，控制血糖状况，提升视力水平，改善患者眼底症状，可以改善患者炎症状态，降低血清中VEGF、ICAM-1和IL-1β水平，具有较高的临床应用价值。
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