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杨竣程，杜潇
（四川大学华西医院 胃肠外科，四川 成都 610000）
我国超重和肥胖人数已经超过了50%，成人肥胖人数已经位居世界第二[1]。根据世界卫生组织对肥胖的定义，体质量指数（body mass index，BMI） 范围在25.0～29.9 kg/m2为超重，BMI≥30.0 kg/m2则为肥胖。然而，越来越多的研究[2-4]发现，在相同BMI 的情况下，中国人的体脂率高于白人，且心血管事件发生率和全因病死率都更高。因此我国，将超重定义为BMI 在24.0～27.9 kg/m2之间，BMI≥28.0 kg/m2为肥胖[5]。肥胖不仅是心血管疾病、2 型糖尿病、癌症的既定风险因素，同时也是影响女性生育能力、增加妊娠相关不良结局的危险因素。因此一般建议肥胖育龄女性人群在怀孕前均应进行适当的减重。传统的减重方法以改变生活方式为主，包括运动、饮食调整或辅以药物治疗，然而大约只有15%肥胖人群可在1年内达到并维持10%的体质量下降，且多数会在3～5年内反弹[6]。减重手术是目前唯一证实可获得长期有效减重效果的治疗方式，且对2 型糖尿病、高血压、睡眠呼吸暂停综合征、多囊卵巢综合征等代谢综合征有较高的长期缓解率[7-8]；
随着肥胖育龄女性接受减重手术的比例上升，减肥手术后妊娠也受到学界更多的关注。然而，目前仅有小部分研究评估了减重手术对妊娠相关结局的影响，并不是研究热点[9]，国内相关的研究更是匮乏。因此，本文就减重手术对妊娠相关结局的影响以及术后合理的怀孕时间作一综述，以期更好地指导减重手术前后妊娠相关事件的处理，以获得最佳的妊娠结局。
妊娠前肥胖可降低女性生育能力。研究[10-13]证实，随着BMI 的增高，往往伴随性激素轴紊乱、月经周期不规律、卵母细胞质量和数量降低、更长的备孕时间以及辅助生殖成功率下降。同时，肥胖患者妊娠后更容易患上妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、抑郁症，更易发生产程延长、难产、滞产，剖腹产以及严重孕妇并发症（如子痫，脑血管意外等）[14-15]。
妊娠前肥胖同样影响后代健康。妊娠前肥胖会增加早产、大于胎龄儿、巨大儿的风险[16-17]。同时，妊娠前肥胖与胎儿先天性畸形[18]、多种心血管问题[19]的发生相关。妊娠前肥胖还会增加胎儿远期肥胖的概率，一项Meta 分析[20]发现如果母亲在受孕前就有肥胖症，那么儿童肥胖的几率会增加264%。还有一些研究[21]指出，与正常体质量母亲相比，肥胖母亲的子女的神经发育受损、意力缺陷-多动障碍、发育迟缓和情绪行为问题的风险均可能增加。
减重手术是治疗肥胖和肥胖合并症最有效、最持久的方法，达到减重的同时也能够提高患者生活质量，并降低了长期总体病死率、心血管病死率和癌症相关病死率[22-23]。我国指南[24]将BMI≥32.5 kg/m2或者BMI≥27.5 kg/m2，经改变生活方式和内科治疗后体质量仍难以控制，且至少符合2 项代谢综合征组分，或存在合并症[包括阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征、男性性功能异常、多囊卵巢综合征等，尤其是具有心血管风险因素或2 型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）等慢性并发症]作为手术适应证，并根据患者年龄、性别、肥胖程度以及肥胖合并症选择合适的手术方式。全球最常用的减重术式方法和数量总结见表1，其中袖状胃切除术（sleeve gastrectomy，SG）和Roux-en-Y 胃旁路术（Roux-en-Y gastric bypass，RYGB） 是我国最为常见的手术方式。两者都能在达到良好的减重效果同时改善肥胖合并症。
表1 全球减重手术方式及数量概况[25]Table 1 Global overview of bariatric surgery methods and amount [25]
3.1 减重手术与生育能力
随着减重手术后体质量的减轻，激素轴紊乱的改善、月经周期的正常化以及排卵的恢复会随之而来[26-29]，同时短期及长期性生活能力及满意度[30]得到有效改善，进而提高怀孕几率。一项关于亚洲人群的研究[31]认为，与未行减重手术的肥胖患者相比，减重手术后患者自然怀孕几率增加了1.8 倍；
另一项回顾性研究[32]发现，在110 例术前尝试怀孕失败的女性中，术后有69 例（62.7%）成功怀孕，并且无妊娠相关并发症。值得注意的是，一项前瞻性的多中心队列研究[33]发现：相比生育能力正常的减重手术患者，术前不孕患者在术后有较高的自然受孕率以及无保护措施性行为。因此，对于接受减重手术人群，应在术前充分告知术后生育能力可能提升并提供避孕咨询。
目前，减重手术对于辅助生殖疗效的影响仍有争议。一项意大利研究[34]纳入了既往存在辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）失败的肥胖女性，比较了这些女性在减重手术前、后分别进行了辅助生殖的治疗成功率，结果发现，术后怀孕率和活产率都明显增高；
但另一项多中心的回顾性队列研究[35]提示，与未接受手术的同等体质量患者相比，减重手术对相关辅助生殖的结局没有明显影响。
3.2 减重手术与术后妊娠时机
随着减重术后生育能力的提升，减重术后妊娠的患者将会越来越多。然而，对于减重术后最佳的妊娠时机颇具争议。专业协会的指南尚缺乏一致性，美国妇产科医师学会建议减重手术后至少等待12～24 个月再怀孕[36]。而美国临床内分泌学家协会、肥胖学会、美国代谢与减肥外科学会[37]及欧洲肥胖研究协会[38]都推荐减重手术后应避免在12～18 个月内怀孕。其目的是降低减重手术后快速代谢改变与体质量下降导致吸收不良和微量元素的缺乏对妊娠相关结局的不良影响，同时也让患者达到理想的减重效果。然而这些推荐的依据大多基于理论分析和专家共识，证据等级低。
美国最近的一项关于减重手术后分娩率流行病学调查[39]发现，减重手术后2年内分娩率很高，达到了每100 人2.9 例分娩，其中1年内怀孕的占到了80%。这一惊人的数字反映了指南推荐与临床实践中的差异性。同样地，陆续有女性在指南推荐时期外妊娠，如术后早期妊娠（术后≤12 个月妊娠），并且展现了一定安全性。研究[40-41]发现，相比减重手术后＞12 个月后妊娠而言，术后早期妊娠没有增加孕妇和胎儿的不良结局；
Mahmoudieh等[42]也回顾性收集了本中心减重术后怀孕的妇女，发现早期妊娠并未增加任何妊娠相关母体或新生儿并发症的发生率。最近一项Meta 分析[43]发现：除妊娠体质量增加不足外，减重术后的早期妊娠对孕产妇和围产期结局没有显著的不良影响。同时也有证据[44]表明减重术后18 个月内与18 个月后妊娠获得了相似的妊娠相关结局。并且随着减重术后妊娠时间推迟，剖腹产、妊娠期贫血反而可能增加[45]。尽管这些证据证实早期怀孕可能对妊娠相关结局影响不大，但妊娠涉及两代人的安全，需要更多前瞻性的、精心设计的研究来确定减重手术后怀孕的最佳时机，在目前证据不够充分的情况下，仍需要进一步探索和随访。
根据我国指南[24]，育龄女性术后12～18 个月内应避免妊娠，应给予适当的避孕措施。尽管减重手术在我国飞速发展20年，但我国对于术后最佳妊娠时间的研究仍十分缺乏。鉴于人种、分娩相关观念、习惯差异以及现有证据的稀缺，我国最佳妊娠时机有待进一步探索。除此之外，对于那些高龄的产妇，任何不必要的推迟妊娠将会减少患者妊娠希望以及增加妊娠相关不良结局的发生几率；
对于主要希望通过减重手术提高生育能力的妇女来说，尽快怀孕的渴望不应该被一刀切。另一方面，个体间差异可能使同一体质量指数、同一类型减重手术、同一时间接受减重手术的患者获得不同的减重效果，在指南所推荐的时间限制内也有可能让女性错过最佳妊娠期，因此应结合患者实际情况（如体质量、营养状况较稳定）以及患者需求个性化选择合理妊娠时机并予以严密的随访和适当的干预。
3.3 减重手术与孕产妇妊娠期并发症
一项前瞻性队列研究[46]发现：与对照组相比，减重手术后怀孕与妊娠期糖尿病风险较低相关（1.9%vs.6.8%，OR=0.25）；
另一前瞻性研究[47]发现接受过减重手术的孕妇妊娠期间心血管适应性更好。除此之外，更多的证据[48-49]认为减重手术降低了妊娠期间先兆子痫、流产、剖宫产、产后出血的发生概率；
但不可忽视的是，减重手术与微量营养素缺乏有关。一项Meta 分析[50]结果显示，减重手术后存在维生素（B1、B6、B12、A、K）、叶酸、铁、钙、硒和磷的缺乏可能，孕产妇妊娠期间贫血、夜盲症（缺乏维生素A）和尿路感染（缺乏维生素A、D）发生率增加[51]。按照营养师和减重医师的医嘱服用相应营养补充剂能够最大程度避免这些并发症的发生。但值得注意的是，多数患者长期依从性差，术后营养不良相关并发症时有发生。
3.4 减重手术与孕产妇心理健康
众所周知，肥胖影响生活质量和心理健康，且肥胖程度增加与心理疾病甚至精神疾患有强相关性[52]，很多肥胖患者患有精神健康障碍，比如抑郁症和暴食障碍[53]。减重手术对心理健康的影响是十分复杂的[54]，尤其是术后孕产妇心理健康。有研究[55]发现有减重手术史的孕妇患抑郁症的比率达到了32.8%；
另一项研究[56]发现与未经历减重手术的重度肥胖女性相比，手术组在怀孕期间发生抑郁和（或） 焦虑的几率是对照组的1.51 倍，这或许与怀孕时孕妇仍处于肥胖状态以及怀孕所带来的巨大身体和心理变化有关。对于减重手术后妊娠人群，早期发现心理问题并予以心理咨询与帮助十分必要。
3.5 减重手术与后代健康
对于短期结局来说，越来越多的证据表明减重术后子代出现低出生体质量、巨大儿和大于胎龄儿的几率降低，但不可忽视地增加了发生小于胎龄儿（small gestation age，SGA）、早产儿和入住新生儿重症监护病房（NICU）的可能[48-49,57-58]。相较于同BMI 的对照组，用超声评估术后妊娠期宫内胎儿生长速度时，减重手术后妊娠妇女其胎儿在同时期的皮下脂肪面积[59]及生长百分比明显下降[60]，发生SGA 可能性更大。同时也有研究[61]发现SGA 可能与妊娠期体质量增加不足有关系，因此监测减重手术后妊娠妇女孕期胎儿生长情况以及孕期体质量增长或许有助于尽早干预并改善子代结局。另一项非随机的干预对照临床试验[62]发现，减重手术后进行营养咨询、接受营养建议的产妇生产SGA、低体质量儿可能性降低，提示了减重术后孕妇孕期营养咨询的重要性。
在瑞典的一项全国性的队列研究[63]中，作者将2007—2014年接受Roux-en-Y 胃旁路手术的妇女与同期未进行减重手术的妇女匹配后比较发现，手术组所生产婴儿发生重大出生缺陷的风险更低[3.4%（98/2 921）vs.4.9%（1 510/30 573）]。相反，在加拿大进行的一项对1989—2016年之间妊娠的回顾性研究[64]中发现，进行减重手术是后代出生缺陷的一个风险因素，尤其是心脏和肌肉骨骼缺陷。同样，在美国一项包含10 296 名婴儿的队列研究[65]中发现，有减重手术史的母亲娩出有出生缺陷后代的风险是无手术史组的1.12 倍。这其中的差异可能与人种、时间跨度太长、减重手术术式、术后BMI 差异[66]等因素有关。减重手术是否与胎儿出生缺陷有关仍有争议，需获得更多的重视和进一步研究。
一项前瞻性研究[67]发现孕妇孕前减重手术并不会改变孩子儿童期超重的风险。同时，父母有减重手术史的后代可能会接受更积极、健康的干预，包括喂养方式、饮食习惯的改善、体育活动增加等。一项以人群为基础的队列研究[68]探讨了减重手术对子代长期的长期影响，他们发现相比于肥胖女性、正常体质量女性的后代，接受减肥手术的女性的后代长期儿科内分泌发病率的风险增加（包括甲状腺疾病、糖代谢疾病）。尽管对于远期结局的研究存在，但由于所涉及的时间较长，且缺乏更多高质量的关于袖状胃切除术、胃旁路术对妊娠相关结局的影响，减重手术能否改善子代的远期预后值得进一步探究。
不同类型减重手术，其产妇和子代的结局似乎不同。减重手术大致可分为3 类：⑴ 吸收不良型， 如胆胰转流术 （biliopancreatic diversion，BPD）、十二指肠转流术（duodenal switch，DS）、空肠回肠旁路术（jejunoileal bypass，JIB）；
⑵ 限制吸收型， 如SG、 可调节胃束带术（adjustable gastric banding，AGB）；
⑶ 混合型，如RYGB。SG一般被认为是切除胃主体，达到减少胃容量的限制吸收型手术，而RYGB 被认为是只留下一个小的胃袋并让食物通过Roux 肢（食物肢）绕过胃的其余部分和十二指肠，直接进入小肠的限制和吸收不良相结合的混合型手术。尽管这3 类手术方式效果有差异，但他们都能达到一定程度的体质量减轻。其中AGB 和SG 是限制吸收为主的，常常影响铁、硒和维生素B12的吸收，而RYGB、JIB 和BPD对必需维生素、矿物质和微量元素的吸收有更深刻的影响。然而，由于JIB、AGB 等手术方式有难以忍受的不良反应、高再手术率或长期预后差这些缺点，使得他们已逐渐退出历史舞台[7]，在此主要探讨SG 和RYGB 对术后妊娠相关结局的影响。
Getahun 等[69]基于包含434 881 例的电子健康数据库完成了一项基于人群的回顾性队列研究，发现相比有减重手术适应证但未行减重手术治疗的患者而言，减重手术减少了妊娠期糖尿病、子痫前期、子痫、大于胎龄儿和巨大儿的风险，但单独探讨不同手术方式对妊娠相关结局影响时，研究者发现RYGB 与SG 对妊娠相关结局的影响差异无统计学意义。然而，另一项英国前瞻性的观察研究[70]发现，SG 术后的孕妇发生贫血的风险低于RYGB （21%vs.39%，P=0.04）；
同时SG 术后的孕妇发生手术相关并发症的比例相比RYGB 更低，尽管差异无统计学意义（0.0%vs.11.4 %，P=0.06）。一项Meta 分析[58]也得出结论，与未接受过减重手术的女性相比，减重手术后的女性总体早产发生率明显增加（OR=1.35， 95%CI=1.14～1.60，P=0.001），但在亚组分析中，没有发现不同手术类型对早产发生率有统计学差异；
减重手术后的SGA发生率相比对照组增加了1 倍多（OR=2.13，95%CI=1.80～2.52，P＜0.001)，分层分析后发现，BPD 或RYGB 组SGA 发生率进一步增加（OR=2.72，95%CI=2.32～3.20，P＜0.001），而SG 或AGB 与SGA没有相关性。同样地，我国的一项关于不同类型减重手术对妊娠相关结局的研究[71]发现，相比RYGB 组，SG 组的孕妇孕前贫血以及血清铁蛋白缺乏更少见，并且SG 组胎儿的平均出生体质量更高[SG （3.38±0.38） kgvs.RYGB （2.91±0.46） kg，P=0.012]。
总的来看，RYGB 相比SG 似乎有着更多妊娠相关并发症的可能性。尽管RYGB 对减少大于胎龄儿、巨大儿的发生率来说有更好的效果，但SG 似乎是减重术后有妊娠需求的患者更好的选择。当然仍需要更多精心设计的前瞻性大样本研究来明确对妊娠相关结局最佳的手术方式。
综上，大部分肥胖所带来的不孕、妊娠相关孕妇和后代的不良影响可因减重手术改善，但同时也伴随着增加营养不良、低出生体质量儿、妊娠期相关并发症以及心理问题等风险。对于术后最佳妊娠时机，依然存在争议，需要进一步去探索（表2）。
表2 减重手术与妊娠相关结局汇总Table 2 Summary of bariatric surgery and pregnancy-related outcomes
减重手术作为我国的新兴学科与专业，仍在不断发展和进步中，关于我国减重手术对妊娠相关结局影响的证据存在空缺。减重外科医师对育龄期女性减重手术后生殖健康的认识不足以及妇产科医生对减重术后妊娠的特殊性关注较少是导致空缺的主要原因。因此，减重外科医师作为首诊医师，应当充分掌握减重手术和妊娠相关结局的知识，并做到评估患者生育意图、尽到减重手术对妊娠相关结局潜在影响的告知义务。同时应集合包括妇产科，减重外科、营养科、内分泌科、心理科等多学科力量，开展相应的多学科协作与学术交流，同时建立相关患者随访数据库、获得我国相关数据资料并探讨隐于现象之下的具体机制，共同改善减重术后妊娠相关结局，使得更多患者获益。
利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。
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