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谭黄圣，何升华
（1.广州中医药大学第四临床医学院，广东深圳 518000；
2.深圳市中医院，广东深圳 518000）
腰椎间盘突出症（lumbar disc herniation，LDH）是中医骨伤科常见病，60%的腰腿痛患者是由LDH引起[1]。目前，临床对LDH的治疗主要包括手术治疗和非手术治疗，手术治疗创伤小、见效快，但由于其治疗费用昂贵，给患者造成了沉重的经济负担。非手术治疗包括中药、针灸、推拿、牵引、体外冲击波治疗等，具有简便廉验、副作用小等优点。补肾通络方（曾用名：腰突颗粒）是本课题组何升华教授根据多年临床实践，在独活寄生汤的基础上化裁而成的临床经验方，用治LDH疗效显著，深得患者肯定。前期的临床研究表明，补肾通络方可显著缓解LDH患者腰腿痛症状[2]；
其疗效机制可能是通过靶向调控miR-221的表达，逆转髓核细胞退变过程，从而延缓椎间盘退变[3]。在此基础上，本研究进一步验证补肾通络方治疗LDH肾虚血瘀证患者的临床疗效，并观察其对炎症因子及外周血T淋巴细胞亚群水平的影响，以探讨补肾通络方在炎症反应及免疫功能方面的作用机制，现将研究结果报道如下。
1.1 研究对象及分组 选取2018年9月至2020年3月深圳市中医院收治的明确诊断为LDH肾虚血瘀证的患者，共72例。根据就诊先后顺序，采用随机数字表法将患者随机分为观察组和对照组，每组各36例。
1.2 诊断标准
1.2.1 西医诊断标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[4]中“中药新药治疗腰椎间盘突出症的临床研究指导原则”的诊断标准。①腰痛伴或不伴臀部及下肢放射痛；
②持续性或间歇性加重的单侧或双侧坐骨神经痛，麻木沉重，直腿抬高或加强试验阳性；
③腰椎可见侧弯、平腰或后凸畸形，腰部活动受限；
④相应腰神经分布区肌肉萎缩，感觉迟钝，踝及趾背伸肌力减弱，腱反射减弱或消失；
⑤影像学检查明确存在腰椎间盘突出。
1.2.2 中医辨证标准 参照《中医病证诊断疗效标准》[5]制定腰痛肾虚血瘀证的辨证标准：腰腿痛如刺或胀，痛有定处，日轻夜重，腰部板硬，俯仰旋转受限，痛处拒按。舌质暗紫，或有瘀斑，脉弦紧或涩或沉细。
1.3 纳入标准 ①符合上述LDH诊断标准；
②中医证型为肾虚血瘀证；
③年龄为26～74岁，性别不限；
④自愿参加本研究并签署知情同意书的患者。
1.4 排除标准 ①合并腰椎间盘脱出、腰椎滑脱、骨性椎管狭窄、腰椎结核或肿瘤的患者；
②合并有其他系统严重疾病的患者；
③有明显手术指征的患者；
④既往有腰椎手术史的患者；
⑤属其他中医证型的腰椎间盘突出症患者；
⑥妊娠或准备妊娠的妇女；
⑦依从性差，未按规定进行治疗，或自行加用其他治疗措施的患者。
1.5 治疗方法
1.5.1 对照组 给予腰椎牵引治疗。操作方法：患者取仰卧位，将腰椎牵引套固定在腰髋部进行持续牵引，首次牵引重量调整为自身体质量的30%～50%，牵引时根据患者体质、主观感受、肌腱韧带耐受力等进行相应的牵引重量调整，每日1次，每次20 min。牵引完成后告知患者静卧30 min，并在医生指导下进行适量腰部活动。疗程为4周。
1.5.2 观察组 给予腰椎牵引配合口服补肾通络方治疗。（1）腰椎牵引治疗：具体操作方法同对照组。（2）口服补肾通络方治疗。补肾通络方的药物组成：独活20 g、桑寄生20 g、牛膝15 g、盐杜仲15 g、熟地黄15 g、黄芪20 g、茯苓15 g、川芎15 g、地龙15 g、当归10 g、白芍10 g、醋三棱10 g、醋莪术10 g、醋延胡索10 g、土鳖虫10 g、蜈蚣3条、甘草5 g。上述中药均由深圳市中医院药剂科提供并统一进行煎煮。每日1剂，常规煎取药汁400 mL，分早、晚2次温服。疗程为4周。
1.6 观察指标
1.6.1 疼痛程度评估 采用视觉模拟量表（VAS）评分法评估患者的疼痛程度。即采用一把标有0～10数字的尺子，由患者给出能代表其自身疼痛程度的分值，最高分为10分，最低分为0分。分数越高，表示疼痛越明显。观察2组患者治疗前后疼痛VAS评分的变化情况。
1.6.2 功能障碍程度评估 采用日本骨科协会（JOA）腰椎功能评分评价患者的功能障碍程度。JOA总分为29分。分数越低，表示功能越差。观察2组患者治疗前后腰椎功能JOA评分的变化情况。
1.6.3 外周血炎症相关因子和T淋巴细胞亚群检测 采集患者静脉血3 mL，以3 000 r/min（离心半径10 cm）离心10 min，取上层血清-80℃保存备测。采用流式荧光法检测外周血肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factorα，TNF-α）、白细胞介素6（interleukin 6，IL-6）、白细胞介素10（interleukin 10，IL-10）水平，采用免疫芯片法检测患者外周血T淋巴细胞亚群CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。观察2组患者治疗前后外周血TNF-α、IL-6、IL-10水平和T淋巴细胞亚群CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平的变化情况。
1.7 临床疗效判定标准 参照人民卫生出版社出版的《腰椎间盘突出症》[6]中的相关内容制定临床疗效判定标准，于治疗4周后对2组患者进行疗效评定。显效：患者的疼痛和麻木完全消失，直腿抬高≥60°，生活不受影响；
有效：患者的疼痛完全消失，麻木基本消失，45°≤直腿抬高＜60°，生活轻微受影响；
无效：未达到上述标准者。总有效率=（显效例数+有效例数）/总病例数×100%。
1.8 统计方法 应用SPSS 26.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料满足正态分布和方差齐性要求，采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用成组设计t检验，自身治疗前后比较采用配对设计t检验。计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验。均采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 2组患者基线资料比较 观察组36例患者中，男19例，女17例；
年龄28～74岁，平均（42.3±6.2）岁；
节段分布：L2/3节段3例，L3/4节段7例，L4/5节段16例，L5/S1节段10例。对照组36例患者中，男18例，女18例；
年龄26～72岁，平均（42.6±6.1）岁；
节段分布：L2/3节段4例，L3/4节段8例，L4/5节段15例，L5/S1节段9例。2组患者的性别、年龄、节段分布等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。
2.2 2组患者临床疗效比较 表1结果显示：治疗4周后，观察组的总有效率为88.89%（32/36），对照组为66.67%（24/36），组间比较，观察组的疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。
表1 2组腰椎间盘突出症（LDH）患者临床疗效比较Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with lumbar disc herniation（LDH） [例（%）]
2.3 2组患者治疗前后JOA评分、VAS评分比较 表2结果显示：治疗前，2组患者的JOA评分和VAS评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的JOA评分均较治疗前明显升高（P＜0.05），VAS评分均较治疗前明显降低（P＜0.05），且观察组对JOA评分的升高作用和对VAS评分的降低作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。
表2 2组腰椎间盘突出症（LDH）患者治疗前后腰椎功能日本骨科协会（JOA）评分和视觉模拟量表（VAS）评分比较Table 2 Comparison of lumbar function JOA scores and pain VAS scores between the two groups of patients with lumbar disc herniation（LDH）before and after treatment （±s，分）
表2 2组腰椎间盘突出症（LDH）患者治疗前后腰椎功能日本骨科协会（JOA）评分和视觉模拟量表（VAS）评分比较Table 2 Comparison of lumbar function JOA scores and pain VAS scores between the two groups of patients with lumbar disc herniation（LDH）before and after treatment （±s，分）
注：①P＜0.05，与治疗前比较；
②P＜0.05，与对照组治疗后比较
组别观察组对照组例数/例36 36 JOA评分治疗前10.82±2.02 10.56±1.82治疗后19.14±3.68①②16.35±3.46①VAS评分治疗前6.48±0.90 6.50±0.94治疗后2.36±0.56①②3.46±0.66①
2.4 2组患者治疗前后外周血炎症相关因子水平比较 表3结果显示：治疗前，2组患者外周血TNF-α、IL-6、IL-10水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者外周血TNF-α、IL-6水平均较治疗前明显降低（P＜0.05），IL-10水平均较治疗前明显升高（P＜0.05），且观察组对TNF-α、IL-6水平的降低作用和对IL-10水平的升高作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。
表3 2组腰椎间盘突出症（LDH）患者治疗前后外周血炎症相关因子水平比较Table 3 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups of patients with lumbar disc herniation（LDH）before and after treatment [（±s），（pg·mL-1）]
表3 2组腰椎间盘突出症（LDH）患者治疗前后外周血炎症相关因子水平比较Table 3 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups of patients with lumbar disc herniation（LDH）before and after treatment [（±s），（pg·mL-1）]
注：①P＜0.05，与治疗前比较；
②P＜0.05，与对照组治疗后比较
组别观察组对照组时间治疗前治疗后治疗前治疗后例数/例36 36 36 36 TNF-α 11.83±2.65 7.52±1.92①②11.78±2.68 9.84±1.18①IL-6 11.36±1.78 5.32±1.12①②11.32±1.82 7.83±1.32①IL-10 4.32±0.68 8.31±1.97①②4.26±0.66 6.16±1.42①
2.5 2组患者治疗前后外周血T淋巴细胞亚群水平比较 表4结果显示：治疗前，2组患者外周血T淋巴细胞亚群CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者外周血T淋巴细胞亚群CD4+、CD4+/CD8+水平均较治疗前明显下降（P＜0.05），CD8+水平均较治疗前略有升高，但差异均无统计学意义（P＞0.05）；
治疗后组间比较，观察组对外周血T淋巴细胞亚群CD4+、CD4+/CD8+水平的下降作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。
表4 2组腰椎间盘突出症（LDH）患者治疗前后外周血T淋巴细胞亚群水平比较Table 4 Comparison of the levels of T lymphocyte subsets between the two groups of patients with lumbar disc herniation（LDH）before and after treatment （±s）
表4 2组腰椎间盘突出症（LDH）患者治疗前后外周血T淋巴细胞亚群水平比较Table 4 Comparison of the levels of T lymphocyte subsets between the two groups of patients with lumbar disc herniation（LDH）before and after treatment （±s）
注：①P＜0.05，与治疗前比较；
②P＜0.05，与对照组治疗后比较
组别观察组对照组时间治疗前治疗后治疗前治疗后例数/例36 36 36 36 CD4+/（个·μL-1）647±220 468±182①②652±216 580±193①CD8+/（个·μL-1）426±132 454±144 432±128 443±137 CD4+/CD8+1.72±0.46 1.02±0.52①②1.78±0.39 1.28±0.41①
下腰痛是致残的主要因素，而腰椎间盘突出症（LDH）是引发下腰痛的最主要原因[7-8]。机械压迫学说认为，由于机械压迫或张力增加，导致神经根内组织成分改变，继而引起神经根损伤、缺血及代谢异常而引发腰痛症状[9]。临床影像学可见椎间盘突出程度轻微，但症状严重的患者，压迫学说无法解释这一现象。继而有研究发现，LDH主要是由于纤维环的撕裂，髓核突出，血管新生以及炎症因子持续释放，从而刺激疼痛感受器而引发腰痛症状[10-11]。椎间盘内炎症因子的过量表达，导致相关信号通路激活，进一步加速椎间盘退变的进程[7]。然而，机械压迫学说与炎症学说均不能完全解释腰痛症状的发生机制。
椎间盘由三个组织结构构成，包括髓核、纤维环以及软骨终板。髓核位于椎间盘中央，由于无血管分布，其与机体免疫系统不接触，从而具有自身抗原性特点[12]。当纤维环破裂，髓核突出，髓核组织接触到机体免疫系统，继而引起免疫反应[13]。因此，自身免疫学说逐渐进入大家的视野[14]。T淋巴细胞亚群主要是通过分泌细胞因子和调节信号通路从而维持机体免疫平衡，按表面标志物分类可分为CD4+T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞两大亚群[15]。CD4+/CD8+比值常作为免疫调节的一项指标。余迪霞等[16]发现，LDH患者外周血T淋巴细胞较正常人存在改变；
T淋巴细胞亚群水平与LDH患者临床症状存在关联性，LDH患者外周血CD4+T淋巴细胞水平较正常人升高。冯阳等[17]的研究发现，腰椎间盘退行性疾病患者的外周血CD4+T淋巴细胞百分率增加，CD8+T淋巴细胞百分率减少，CD4+/CD8+比值增加。因此，调节外周血T淋巴细胞的分布及比值，可改善机体免疫状态，从而延缓椎间盘的退变进程。
LDH属中医学“腰痛”“痹证”等范畴，早在《黄帝内经》中就记载了“腰痛”“痹痛”等相关内容[18]。中医学认为，腰痛的病机特点为本虚标实，以先天不足或后天消耗太过以致肾精受损为本；
以风寒湿邪气、痰饮及瘀血阻滞为标。因此，补肾通络、活血祛瘀是治疗LDH的基本治则。
本研究所用补肾通络方是由《备急千金要方》中独活寄生汤化裁而来，是本课题组何升华教授根据治疗LDH的多年临床经验总结而成，临床疗效显著[19]。前期临床研究[2]表明，补肾通络方能够明显缓解LDH患者的腰腿痛症状。动物实验研究[20]发现，补肾通络方通过下调Fas/FasL基因表达从而抑制髓核细胞的凋亡。细胞研究[21]发现，补肾通络方可抑制核因子κB信号的激活，减轻炎性因子的释放，从而减缓髓核细胞的退变。本研究结果显示，治疗4周后，观察组的总有效率为88.89%（32/36），对照组为66.67%（24/36），组间比较，观察组的疗效明显优于对照组，且观察组对日本骨科协会（JOA）腰椎功能评分的升高作用和对疼痛视觉模拟量表（VAS）评分的降低作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。说明补肾通络方对治疗LDH肾虚血瘀证患者具有较好疗效。
肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）均由炎症细胞分泌，能参与和激化早期炎症反应。白细胞介素10（IL-10）是一种多细胞源、多功能的细胞因子，可调节细胞的生长与分化，参与炎症反应和免疫反应，是目前公认的抗炎和免疫抑制因子。朱艳伟[22]的研究结果显示，独活寄生汤加减能降低炎症因子水平，减轻疼痛症状。本研究发现，治疗后，2组患者外周血TNF-α、IL-6水平均较治疗前明显降低（P＜0.05），IL-10水平均较治疗前明显升高（P＜0.05），且观察组对TNF-α、IL-6水平的降低作用和对IL-10水平的升高作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。提示补肾通络方可以降低LDH患者机体内炎性因子水平，提高抗炎因子水平，从而减轻炎症反应。本研究还发现，治疗后，2组患者外周血T淋巴细胞亚群CD4+、CD4+/CD8+水平均较治疗前明显下降（P＜0.05），CD8+水平均较治疗前略有升高，但差异均无统计学意义（P＞0.05）；
治疗后组间比较，观察组对外周血T淋巴细胞亚群CD4+、CD4+/CD8+水平的下降作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。提示补肾通络方可能通过改变T淋巴细胞亚群比例，平衡机体免疫反应，从而改善临床症状。
综上所述，补肾通络方可有效抑制炎症因子表达，促进机体免疫平衡，进而改善腰椎间盘突出患者免疫-炎症网络结构，改善机体免疫功能。但由于本研究为单中心研究，且存在样本量较少、观察时间较短、未进行随访观察等不足，研究结论可能存在一定程度偏倚，故确切的结论有待今后开展多中心、大样本的随机对照研究加以证实，并进一步深入研究补肾通络方对LDH的免疫作用机制。
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