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毛 姗，丁韩梦，张 杰
(1 南阳医学高等专科学校，河南南阳 473000；
2 新乡医学院，河南新乡 453000)
多囊卵巢综合征(PCOS)是女性最常见的内分泌代谢性疾病。目前，PCOS的发病机制并不完全明确，可能与遗传、种族、日常生活和环境等多种复杂因素相关。研究表明，某些脂溶性维生素、矿物质复合剂等营养元素水平可能与PCOS的激素、血糖、血脂代谢、基因有关，有基础性研究、临床试验将维生素D、维生素E、钙、镁、锌、硒、不饱和脂肪酸进行辅助治疗，但所得结果并不完全统一，存在较为广泛的争议[1-2]。维生素D经过两次羟化后，维生素D2、维生素D3才具有活性，在调节钙、磷代谢基础上，肝脏中25(OH)D羟化酶作用于胰岛β细胞，维生素D受体上调能够增加胰岛素受体基因和转录，进而减少胰岛素抵抗，促进葡萄糖转运到其它组织，发挥调节血糖的作用机制[3]。Foroozanfard等[4]将维生素D和钙联合给予PCOS患者补充8 w，服用后稳态模型评估β细胞功能评分下降幅度较大，对炎症和氧化应激生物标志物产生显著的影响。Javed等[5]将补充给PCOS患者维生素D的时间延长至3个月，结果显示，不仅显著降低胰岛素抵抗水平，而且对肝脏标志物指标也产生有益的影响。在不同维生素D的剂量下，Menichini[6]等研究证明，高剂量维生素D能够显著降低空腹血糖、甘油三酯水平，并改善胰岛素抵抗和胰岛素水平，但对低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和总胆固醇水平并无产生影响。Jamiliana等[7]将维生素D和ω-3不饱和脂肪酸联合进行补充，结果显示，对患者心理健康参数、血清总睾酮、高敏C反应蛋白(Hs-CRP)、IL-1和VEGF基因表达产生有益的影响，这些基因指标在一定程度上调节PCOS患者胰岛素的功能，降低血糖、血脂水平。有研究将维生素E和镁共同补充12 w后结果显示，PCOS女性的血清Hs-CRP显著降低，血浆NO和总抗氧化能力水平显着增加，炎症和氧化应激指标在一定程度上可能会减轻多毛症状[8]。
1.1 纳入文献标准
(1)研究类型：国内外已发表的中、英文RCTs；
(2)研究对象：经饮食、运动疗法后仍不能控制的患者，符合临床PCOS诊断标准；
(3)干预措施组：维生素D、维生素E联合矿物质复合剂，对照组为安慰剂；
(4)结局指标为血糖(空腹血糖、胰岛素抵抗)、血脂(低密度脂蛋白、高密度脂蛋白)。
1.2 排除文献标准
(1)非中英文的RCTs；
(2)2组治疗措施不符合纳入标准；
(3)数据不完整、无明确诊断。
1.3 文献检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、Medline、CNKI、万方、维普数据库，检索时限建库起至2021年9月。检索按照Cochrane系统评价标准，由研究对象、干预/对照措施和结局指标4部分组成，中文检索词为“脂溶性维生素”“矿物质复合剂”“不饱和脂肪酸”“多囊卵巢综合征”；
英文检索词“Fat-Soluble Vitamins”“Mineral Complexes”“Polycystic Ovary Syndrome”；
为了尽可能全面地收集文献，还进行手工检索。按照PICO原则检索后，由2名研究者分别进行文献筛选、提取、评估；
一般需进行3个步骤，第一步：排除重复的文献；
第二步：初筛文献进一步阅读，排除综述、Meta分析相关文献；
第三步：阅读全文，进一步排除数据不完整及文献存在其他方面的问题，导致无法获取相关数据。如有异议应由小组其他人员再次筛选。根据Cochrane Critical质量评估的7项标准，对文献的每项指标给出“高风险”“低风险”“不清楚”判定。
1.4 Meta分析
使用 RevMan 5.3软件对纳入数据进行统计分析，在异质性(χ2)检验，I2<50%、P>0.10，用固定效应模型；
I2≥50%、P<0.10，用随机效应模型。当I2≥50%存在较大异质性，需进行敏感性分析。敏感性分析是评价连续性变量MD(95%CI)或二分量RR(95%CI)结果是否稳定，若合并量在统一范围内，则表示有效性结果稳定，不一致表示结果可靠性较差。使用ADDIS软件通过对比排序，选择出最佳的用药组合。
2.1 文献检索结果
在中英文数据库共检索1 270篇文献，其中英文1 015篇、中文255篇。首先排除重复文章726篇，然后按照已制定的纳入与排除标准进行文章的筛选，最终纳入7篇[9-15]英文RCTs(图1)。
图1 文献筛选流程
2.2 纳入文献的基本信息
按照已制定好的标准筛选后，共纳入7篇文献(表1)。
表1 纳入文献基本特征
2.3 文献质量评价
7篇[9-15]文献严格按照Cochrane系统进行质量评价，均采用随机分组法；
纳入的研究是否使用双盲法和分配隐藏情况不详，未发现选择性发表和其他偏倚问题，其中1项[9]未按照实验设计报告所有数据，评为高风险(图2)。
图2 文献偏倚风险评估的总体评价结果
2.4 有效性结果
2.4.1 血糖 总共5篇[10-11，13-15]研究对空腹血糖、胰岛素抵抗进行评价，共纳入295例，其中观察组148例、对照组147例。图3显示，异质性为I2=0%、P=0.47，使用固定效应模型，观察组空腹血糖效果优于对照组[MD=-4.61，95%CI(-6.79，-2.42)，P<0.000 1]，差异具有统计学意义。图4显示，I2=0%，固定效应模型，与对照组相比，观察组胰岛素抵抗效果优于对照组[MD=-0.34，95%CI(-0.58，-0.11)，P=0.004]，差异具有统计学意义。
图3 研究纳入两组空腹血糖Meta分析结果森林图
图4 研究纳入两组胰岛素抵抗Meta分析结果森林图
2.4.2 血脂 共5项[9-11，13，15]研究对低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)指标进行评价，其中观察组148例、对照组147例。图5显示，I2=32%，固定效应模型，差异具有统计学意义[MD=-7.08，95%CI(13.28，-0.88)，P=0.03]表明观察组能够显著降低LDL-C水平。图6显示，I2=0%，使用固定模型。与对照组相比，观察组HDL-C水平几乎无变化[MD=-0.30，95%CI(-2.38，1.79)，P=0.78]且差异无统计学意义，观察组不能升高HDL-C水平。
图5 研究纳入两组低密度脂蛋白Meta分析结果森林图
2.5 网状Meta分析结果
网状Meta分析纳入维生素D、维生素E联合矿物质vs.维生素D、维生素E联合不饱和脂肪酸，以此探究维生素D、维生素E与哪一类药物联合使用对PCOS辅助治疗效果更好。研究的有效性指标：①血糖(空腹血糖、胰岛素抵抗)；
②血脂(低密度脂蛋白、高密度脂蛋白)。
(1)血糖：总共5篇[10-11，13-15]研究纳入空腹血糖、胰岛素抵抗指标，其中4篇[10-11，13，15]研究为维生素D、维生素E联合钙/镁药物、1篇[14]为维生素E+ω-3。首先将2种用药方式vs.安慰剂，空腹血糖结果显示，与安慰剂组对比，维生素D、维生素E联合镁/钙[MD=2.60，95%CI(1.91，3.30)]、维生素E+ω-3[MD=3.75，95%CI(3.23，4.27)]均可改善空腹血糖；
胰岛素抵抗结果显示，维生素D、维生素E联合镁/钙[MD=0.53，95%CI(0.33，0.74)]、维生素E+ω-3[MD=0.80，95%CI(0.70，0.90)]，可改善胰岛素抵抗水平，且均有统计学意义。然后将2种用药方式进行互相比较，空腹血糖、胰岛素抵抗指标分别显示维生素D、维生素E联合镁/钙vs.维生素E+ω-3[MD=1.07，95%CI(-6.76，6.44)]、[MD=0.24，95%CI(-1.14，1.44)]，2项指标均无统计学意义。根据表2排序结果选出空腹血糖最佳用药方式概率依次排列顺序：维生素E+ω-3> 维生素D、维生素E联合镁/钙；
表3展示胰岛素抵抗最佳用药方式网状排序：维生素D、维生素E联合镁/钙>维生素E+ω-3。
表2 不同用药方式对空腹血糖网状概率排序
表3 不同用药方式对胰岛素抵抗网状概率排序
(2)血脂：共5篇[9-11，13，15]研究纳入LDL-C、HDL-C指标，其中4篇[10-11，13，15]为维生素D、维生素E联合钙、镁药物，1篇[9]为维生素E+ω-3。首先将2种用药方式vs.安慰剂，LDL-C结果显示，与安慰剂组对比，维生素D、维生素E联合镁/钙[MD=4.14，95%CI(1.45，6.82)]、维生素E+ω-3[MD=0.80，95%CI(0.70，0.90)]可以降低LDL-C水平；
HDL-C结果显示，维生素D、维生素E联合镁/钙[MD=2.60，95%CI(1.91，3.30)]、维生素E+ω-3[MD=3.75，95%CI(3.23，4.27)]可以改善HDL-C水平，具有统计学意义。然后将2种用药方式进行互相比较，LDL-C、HDL-C结果分别显示，维生素D、维生素E联合镁/钙vs.维生素E+ω-3[MD=-3.59，95%CI(-18.62，10.62)]、[MD=1.07，95%CI(-6.76，6.44)]，2种用药方式在LDL-C、HDL-C方面没有显著差异。根据表4网状Meta排序结果选出LDL-C最佳用药方式：维生素E+ω-3>维生素D、维生素E联合镁/钙；
表5展示HDL-C最佳用药方式排序为：维生素D、维生素E联合镁/钙>维生素E+ω-3。
表4 不同用药方式对低密度脂蛋白网状概率排序
表5 不同用药方式对高密度脂蛋白网状概率排序
PCOS是较为常见的疾病，发病机制尚不完全明确。据2017年统计数据显示，PCOS患者在产后患2型糖尿病风险将大幅度增加，需引起高度重视。本研究显示，在血糖方面，维生素D、维生素E联合矿物质复合剂组显著降低空腹血糖、胰岛素抵抗，略升高胰岛素敏感性水平，与agowska等[16]研究纳入的11项RCTs结果保持一致，将维生素D(<4 000 IU/d)作为辅助剂持续给601名PCOS患者补充8 w，结果显示，维生素D可能会改善空腹血糖、胰岛素敏感性和胰岛素抵抗水平[17]。在血脂方面，观察组显著降低甘油三酸酯、LDL-C水平，但HDL-C水平未得到改善。Luo等[18]给予维生素D进行辅助治疗，得出荟萃分析结果显示，总胆固醇、甘油三酸酯、LDL-C和VLDL-C有统计学改善意义，但不影响HDL-C浓度，与本研究Meta分析结果保持一致。综合上述结果，维生素D、维生素E联合矿物质复合剂在血糖、血脂有效性方面能够辅助治疗PCOS。网状Meta分析结果显示，空腹血糖、LDL-C水平最佳用药方式为维生素E+ω-3脂肪酸；
胰岛素抵抗、HDL-C最佳用药方式为维生素D、维生素E联合镁/钙。Sepidarkish等[19]荟萃分析表明，维生素E联合ω-3脂肪酸共同补充剂显著降低VLDL水平，在总胆固醇、HDL、LDL和甘油三酯方面并没有显示任何差异。因此，在临床中应针对PCOS患者的实际情况选择与之对应的维生素和矿物质复合剂进行补充辅助治疗。
综上所述，首先研究确定维生素D、维生素E联合矿物质复合剂对于PCOS患者在血糖、血脂方面具有辅助治疗作用，并且能够调节基因、炎症、氧化应激指标降低PCOS相关的并发症，在正常剂量的情况下未发生由药物引起的不良反应，表明此类药物的安全性较高，为临床选择用药提供一定循证理论证据，在临床中可以扩大使用范围。但研究也存在一定不足，根据目前国内外已发表的文献，在使用药物剂量方面并没有给出明确用药量，文献数量少、样本量小，且均选自国外患者。因此，接下来的任务应该设计大样本量、纳入世界各地的患者以及高质量的RCTs。
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