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杨 柳 综述 谢红浪 审校
20%～40%的糖尿病患者合并糖尿病肾脏疾病(DKD),主要表现为持续微量白蛋白尿或蛋白尿、肾小球滤过率下降、心血管疾病(CVD)和卒中风险升高,最终可能需要肾脏替代治疗[1]。DKD发病机制复杂,涉及基因背景、代谢模式、血糖控制情况、表观遗传修饰等因素,持续高血糖造成糖基化产物增多、氧化损伤、缺氧、代谢与能量失衡、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)过度活化和炎症及致纤维化因子产生增多,还通过核因子κB(NF-κB)和c-Jun通路促使血管内皮细胞凋亡,导致毛细血管稀疏、缺氧和纤维化,能量代谢路径亦发生改变[2]。实践表明肠促胰素类药物不仅降糖效果良好,还能通过多条路径改善器官功能。本文将综合最新研究进展,总结肠促胰素类药物的心肾保护作用及机制,为制订DKD个体化治疗方案提供理论依据。
胰升糖素样肽1(GLP-1)受体(GLP-1R)激动剂GLP-1促进胰岛β细胞分泌胰岛素,并抑制α细胞分泌胰高血糖素。GLP-1R是G蛋白耦联受体,表达于胰岛β细胞、肾脏、心、肺、胃肠道、脑等部位,在肾脏主要表达于小动脉平滑肌细胞、血管内皮细胞、肾小球内皮细胞、巨噬细胞、球旁器细胞和近端肾小管上皮细胞。GLP-1通过影响肠肾轴发挥利尿作用,并抑制钠氢转运体3(NHE3)转运,减少近端肾小管对钠的重吸收、促进尿钠排泄,扩张血管增加肾脏血流,提高肾小球滤过率,实现直接肾脏保护作用。高血糖促进活性氧(ROS)生成,造成肾小球足细胞凋亡,并增加肿瘤坏死因子α、白细胞介素(IL)-1β和IL-6等前炎症因子分泌。
临床前研究表明，GLP-1R 激动剂(GLP-1RA)可减轻炎症反应、抑制泡沫细胞形成,并剂量依赖性抑制血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导的小鼠血管平滑肌细胞(VSMC)增生,造成VSMC细胞循环周期中G2/M过程阻遏,呈现血管保护功能[3]。DKD近端肾小管上皮细胞、内皮细胞和足细胞内线粒体跨膜电位减小,启动线粒体自噬,同时改变细胞核与线粒体间的信号转导,活化5’-AMP活化蛋白激酶(AMPK)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)依赖性蛋白脱乙酰酶1(SIRT1)或钙调蛋白依赖性蛋白激酶(CaMKs)等顺行性信号,上调线粒体生物合成和氧化磷酸化基因表达。SIRT1通过AMPK和过氧化物酶体增殖物活化受体共激活体(PGC)1α的复杂网络,调节能量代谢和线粒体生物合成,实现抗炎、抗纤维化、抗凋亡和控制血压。Yang等[4]对DKD大鼠模型研究证实,GLP-1RA促进自噬并减轻氧化应激,GLP-1在体内、体外均通过AMPK/mTOR信号调节自噬相关蛋白LC3和P62,改善自噬过程,同时逆转核因子E2相关因子(Nrf2)核转运,抑制氧化应激,即“GLP1R-AMPK-mTOR-自噬” 信号通路介导GLP-1发挥肾脏保护作用。Jiang等[5]构建足细胞特异性敲除SIRT1基因的小鼠模型,发现醛固酮处理后SIRT1基因敲除鼠足细胞线粒体功能障碍加重,肾小球损伤严重、尿蛋白增多,过表达SIRT1则可抑制NOD样受体家族pyrin域3(NLRP3)活化,改善线粒体功能,减轻足细胞损伤。该研究表明GLP-1下调级联蛋白3和9,减少ROS产生和细胞凋亡,同时增加nephrin、podocin和SIRT1表达。GLP-1RA可激活SIRT1、促进足细胞蛋白表达,并通过Sirt1/AMPK/PGC1α路径改善小鼠肾脏线粒体功能,减轻线粒体损伤、肥胖和代谢异常[6]。
足细胞损伤是DKD的重要机制,氧化应激尤其还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(DUOX)介导ROS生成在其中发挥重要作用。分别以利拉鲁肽、二甲双胍处理1型糖尿病(T1DM)大鼠,发现利拉鲁肽可提高nephrin、DUOX1/2的mRNA水平,减轻足细胞损伤,抑制ROS产生,并减少瞬时受体电位阳离子通道6(TRPC6)表达,基因互作数据库GeneMANIA分析显示，TRPC6与nephrin和podocin直接相互作用,与DUOX1、DUOX2、GLP-1R间接相互作用[7]。小鼠注射GLP1-RA后肾脏血管选择性扩张,单个肾小球滤过率提高近50%,近端小管重吸收率降低超过20%[8]。GLP-1RA通过下调TGF-β1/Smad3和细胞外信号调节激酶(ERK)1/2通路,抑制内皮间质转分化,减少细胞外基质分泌和沉积[9]。
二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂(DPP-4I)DPP-4I通过抑制DPP-4减少GLP-1降解,提高体内内源性GLP-1水平。DPP-4在近端肾小管刷状缘、肾小球足细胞、入球小动脉平滑肌细胞、系膜细胞、肾间质组织广泛表达,参与炎症、免疫系统活化、肾小球和近端小管功能、钠的重吸收及肾脏纤维化等过程。肾脏纤维化是肾脏病进展的重要原因,成纤维细胞产生胶原和纤维成分,活化后在细胞外基质沉积。
基础研究证实DPP-4I不仅降低血糖、抑制终末糖基化产物生成,还能上调GLP-1和GLP-1R水平、抑制细胞凋亡、调节肾小球系膜细胞增生、延缓肾小管间质纤维化[10]。DPP-4亚基之一泡沫细胞来源因子1(SDF-1)能促进细胞和组织修复,在进展性DKD小鼠模型中,肾小球足细胞、远端小管和集合管细胞SDF-1表达增加,对受损组织起保护作用[11]。利格列汀处理DKD小鼠后肾小球和髓质表达SDF-1增多,而利拉鲁肽处理对照组并无此效果,表明利格列汀并非经GLP-1R路径促进DKD小鼠肾脏表达SDF-1[11]。缺血再灌注模型小鼠经沙格列汀处理后,SDF-1α在肾脏表达增加,刺激内皮细胞产生血管内皮细胞生长因子,活化内皮细胞一氧化碳合酶,促进血管再生[12]。Megalin促进近端肾小管重吸收白蛋白、胰岛素、AngⅡ等小分子蛋白,结合AngⅡ并使其内化进入细胞。AngⅡ通过其1型受体(AT1R)激活ERK1/2,继而抑制近端肾小管表达megalin。输注AngⅡ后,小鼠肾脏DPP-4活性升高、megalin表达明显减少,但在DPP-4I预处理的小鼠megalin水平稳定,表明DPP-4可抑制megalin表达[13]。DPP-4结合integrin1β1形成DPP-4-integrin1β1促进肾脏内皮细胞间质转分化,影响基因表达,调节间质细胞基质积聚,促进纤维化。在糖尿病小鼠模型中,利格列汀抑制integrin1β1活性,使内皮细胞间质转分化和TGF-β表达减少,血管内皮细胞生长因子水平降低[14]。DPP-4与integrin1β1相互作用调节血管内皮细胞功能,临床试验已证实DPP-4I能减轻内皮损伤,在一定程度上改善肾脏纤维化[14]。
GLP-1刺激cAMP、eNOS、cAMP反应元件结合蛋白并抑制线粒体ROS产生,调节线粒体功能。GLP-1R高表达于血管组织,DPP-4I可经GLP-1R相关路径改善线粒体功能。如阿格列汀减少线粒体ROS生成、避免线粒体膜去极化、改善线粒体肿胀,从而减轻糖尿病兔心室肥大、间质纤维化和舒张期功能障碍[15]。沙格列汀处理使GK大鼠体内线粒体呼吸链复合物代表性亚基水平升高,细胞色素C、内皮型一氧化氮合成酶、PGC1α和解耦黏蛋白3表达增加[16]。DPP-4和血管紧张素转换酶(ACE)的分子结构相似,多种DPP-4I均可与ACE活性位点结合,具有双重抑制功能,强化心肾保护作用[17]。在SD大鼠动物实验中,利格列汀有效结合ACE活化位点,与锌原子互作,增强ACE抑制剂(ACEI)对ACE的抑制效果,西格列汀在抑制血浆ACE活性同时下调AngII水平,加强降压作用[18]。临床观察亦证实利格列汀抑制ACE活性,与ACEI联用后强化其对血压、血钾、肾功能的影响[18]。
减轻体重GLP-1能够减少脂肪的吸收与合成,促进脂肪分解,调节胆固醇稳态,增强脂肪酸氧化并抑制脂质过氧化反应,减轻脂毒性[19]。GLP1-RA和DPP-4I下调NHE3功能、减少钠的重吸收,排钠利尿作用直接影响体重和血压。此外,GLP-1RA模拟内源性GLP-1延缓胃排空,增加饱腹感,抑制中枢性食欲,使摄食量减少16%,并促进脂肪细胞摄取、氧化游离脂肪酸,激活AMPK,加强脂肪分解,进而减轻体重(图1)。GLP-1RA增加小鼠内脏脂肪网膜素1表达,内脏和皮下脂肪表达脂联素增多、瘦素减少[20]。通过活化AMPK和产生一氧化氮,GLP-1RA提高小鼠外周血管和人皮下脂肪血管的抗收缩性,促进脂肪血管再生并缓解缺氧诱导的局部炎症,改善脂肪代谢和免疫功能[21]。超重或肥胖者利拉鲁肽治疗后体重、体质量指数和腹围减少。临床试验显示,非糖尿病肥胖者利拉鲁肽治疗1年后体重下降5.8(3.7～8.0)kg,2年后体重下降约7.8 kg[22]。将DPP-4I切换为GLP-1RA后体重平均下降2.25 kg,而相比于持续服用DPP-4I组,切换组体重进一步减轻1.66 kg[23]。
图1 肠促胰素的降糖和器官保护作用GLP-1RA:胰升糖素样肽1受体激动剂;DPP-4I:二肽基肽酶4抑制剂
降低血压GLP-1RA通过促进肾脏排钠、利尿,增加心房利钠肽释放,与中枢神经系统发生交互作用,继而扩张血管降低血压。Robinson等[24]对32项GLP-1RA治疗2型糖尿病(T2DM)的研究进行荟萃分析,与对照组相比，GLP-1RA使收缩压降低2.39(1.43～3.35)mmHg,舒张压改变不明显。而另一项荟萃分析则提示,艾塞那肽组较安慰剂组舒张压降低5.91(4.28～7.53)mmHg,有显著差异[25]。非糖尿病肥胖者利拉鲁肽治疗1年后收缩压下降5.7±11.0 mmHg,舒张压下降3.7±8.1 mmHg[22]。
心肾保护Kristensen等[26]对七项以心血管事件为主要终点的大型随机对照试验(RCT)进行荟萃分析,结果显示经GLP-1RA治疗后T2DM患者心功能不全相关住院率、全因死亡率和复合肾脏终点发生率[新发蛋白尿、估算的肾小球滤过率(eGFR)下降、进展至终末期肾病(ESRD)或肾性死亡]分别下降9%、12%和17%。Gerstein等[27]对REWIND研究进行探索性分析,将首次出现新发显性蛋白尿、eGFR较基线持续下降30%以上和长期肾脏替代治疗作为肾脏复合终点,随访5.4年后,接受度拉糖肽和安慰剂治疗的T2DM患者肾脏终点事件发生率分别为17.1%和19.6%,风险比(HR)为0.85(95%CI 0.7～0.93),其中新发显性蛋白尿、eGFR较基线持续下降30%以上和长期肾脏替代治疗的HR分别为0.77(95%CI 0.68～0.87)、0.89(95%CI 0.78～1.01)和0.75(95%CI 0.39～1.44),提示长期使用度拉糖肽使T2DM患者新发显性蛋白尿明显减少。AWARD-7是针对T2DM合并CKD 3～4期患者进行的RCT,共纳入577例受试者,随访52周,研究结束时度拉糖肽组eGFR显著高于甘精胰岛素组,较基线无明显下降[28]。由于GLP-1RA降低CVD和低血糖风险且可能延缓CKD进展,《2022年美国糖尿病学会糖尿病诊疗标准》新增推荐:建议以CVD为主要风险的糖尿病患者选用GLP-1RA，以降低CVD风险[29]。因已有GLP-1RA导致急性肾损伤的报道,故不推荐ESRD患者使用,肾功能不全者首次用药后需注意监测eGFR[30]。
SAVOR-TIMI53研究纳入T2DM合并微量白蛋白尿或蛋白尿患者,随访2年后沙格列汀组与安慰剂组eGFR改变类似,但试验组尿白蛋白明显减少,且其变化与糖化血红蛋白水平无关,提示沙格列汀降蛋白尿的疗效独立于降糖作用[31]。在TECOS研究所纳入的3 324例CKD患者中,2.8年后西格列汀组肾功能不全的发生风险与安慰剂组相似[32]。Perkovic等[33]对CARMELINA研究进行二次分析,发现尽管在利格列汀未能降低DKD患者肾脏终点事件发生率,但经2.2年随访试验组尿蛋白明显减少。DPP-4I能降低新发白蛋白尿和白蛋白尿定量增加的风险,但对血清肌酐倍增、ESRD、eGFR下降40%的复合终点事件发生率无明显影响,也不改变肾性死亡率和全因死亡率[34]。上述研究表明DPP-4I有助于控制蛋白尿,但对延缓肾功能恶化并无显著疗效,不排除受研究时限、合并用药、DN临床阶段等因素影响。
药物基因组学研究发现多个遗传变异位点影响肠促胰素类药物的疗效。GLP-1R基因变异和DPP-4I治疗后糖化血红蛋白(HbA1c)降幅有关,携带rs7754840C等位基因患者服用利格列汀后HbA1c下降0.11%(P=0.02),而携带rs7756992G等位基因患者服用利格列汀后HbA1c下降0.09%～0.19%,KCNQ1、KCNJ11、CTRB1/2、CDKAL1、TCF7L2、DPP4和PNPLA3等多个基因变异均影响DPP-4I代谢效应;GLP1R基因对GLP-1RA的降糖和减重效果有影响,携带rs6923761A等位基因者接受利拉鲁肽治疗后体重下降较其他类型等位基因携带者增多2.9 kg,CNR1、TCF7L2、SORCS1等位点均与GLP-1RA作用相关(表1)[35]。肠促胰素类药物的肾脏保护程度是否与遗传背景有关仍有待研究。目前药物基因组学研究主要关注候选基因,尚无基因-药物相互作用的探讨,全基因组研究有助于个体化用药和预判疗效。
小结:肠促胰素类药物通过利尿利钠、保护足细胞、抑制炎症、抗纤维化、保护内皮、降糖降脂、减轻体重、控制血压等多重机制实现器官保护。基础和临床研究均证实肠促胰素类药物可改善DKD病情,对心、脑等器官的长期影响仍需验证。
表1 与肠促胰岛素类药物治疗2型糖尿病相关的基因型[35]
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