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刘楠楠 于淑玲 李丽娟
宫颈癌是常见的女性生殖道恶性肿瘤，其发病率在发展中国家中仅次于乳腺癌［1］。随着宫颈癌筛查的开展，宫颈癌的诊断率出现明显上升［2］。有研究认为分子生物学指标与宫颈癌的发生发展有一定关系［3］。角质细胞生长因子受体（Keratinocyte growth factor receptor，KGFR）是一种碱性蛋白生长因子，可特异刺激细胞的再生、分化和迁移等生理过程。组织激肽释放酶蛋白8（Tissue kallikrein protein 8，KLK8）属于丝氨酸蛋白酶家族，刘雪梅等［4］研究中报道KLK8 在人体内受激素调控，与妇科肿瘤密切联系。去整合素基质金属蛋白酶-19（Disintegrin matrix metalloproteinase-19，ADAM-19）是一种分泌型蛋白，其在信号传导、肿瘤侵袭中具有重要作用［5］。本文旨在研究KGFR、KLK8及ADAM-19 与宫颈癌临床病理、预后的关系。
1.1 一般资料
收集2020 年12 月至2021 年12 月承德市第三医院收治的宫颈癌患者102 例为观察组。纳入标准：①经病理组织学检查确诊为宫颈癌［5］；
②临床资料完整；
③签署知情同意书；
④其血常规、尿常规、肝肾功能等未见异常者。排除标准：①合并其他恶性肿瘤者；
②认知功能异常，无法正常交流者；
③合并代谢性疾病者。平均年龄（68.27±6.88）岁，根据国际妇产科联盟（International Federation of Obstetrics and Gynaecology，FIGO）临床分期标准［6］：Ⅰb 53 例，Ⅱa 49 例，肿瘤直径：≤4 cm 80 例，＞4 cm 22 例，淋巴结转移：有47 例，无55 例。另选取同期子宫肌瘤全切除术中病理证实无病变的宫颈组织标本78 例为对照组，平均年龄（69.31±6.93）岁。本研究取得医院伦理委员会同意。
1.2 方法
1.2.1 KGFR、KLK8 及ADAM-19 检测
KGFR、KLK8 及ADAM-19 均使用免疫组化法，石蜡包埋，连续切片厚度为3～4 μm，其中两张用于免疫组化染色。试剂为KGFR 单克隆抗体（北京义翘神州科技股份公司提供）、山羊抗人KLK8 多克隆抗体免疫组化试剂盒（北京博尔西科技有限公司提供）、鼠抗人ADAM-19 单克隆抗体（北京义翘神州科技股份公司提供）。严格按照说明书进行操作，设阴阳对照组，采用PBS 液作为阴性对照组，已知阳性切片为阳性对照组。
结果判读［7］：免疫组化阳性染色为明显的黄色和棕黄色颗粒。KGFR：细胞核内有棕黄色颗粒为染色阳性，KLK8：胞浆为淡黄色或棕黄色颗粒为染色阳性，ADAM-19：细胞浆或细胞膜出现棕色和褐色颗粒为染色阳性。另外每张切片随时观察5 个高倍视野，每个视野计数200 个肿瘤细胞，取平均值。KGFR、KLK8 及ADAM-19 采用半定量积分法评判结果：阳性所占比计分：0 分，未见阳性肿瘤细胞；
1 分，阳性肿瘤细胞≤25%；
2 分，阳性肿瘤细胞≤50%；
3 分，阳性肿瘤细胞≤75%；
4 分，阳性肿瘤细胞＞75%。阳性强度黄色为1 分，棕黄色为2 分，棕褐色为3 分，两者积分相乘，0 分为阴性（-），l～4 分为弱阳性（+），5～8 分为中度阳性（++），9～12 分为强阳性（+++）。+视为低表达，++/+++视为高表达。
1.2.2 预后情况评估
所有患者行新辅助化疗、根治性化疗等，根据其治疗后转归情况分为预后良好组（无复发、转移、死亡）和预后不良组（死亡、病情进展）。同时收集患者一般资料：年龄、临床分期、肿瘤大小、淋巴结转移情况、组织分化程度、有无脉管瘤栓、有无深肌层浸润、有无宫旁浸润等。
1.3 统计学方法
采用SPSS 21.0 软件进行数据统计分析，计量资料采用（±s）描述，用t检验；
计数资料用n（%）表示，采用χ2检验，采用多元Logistic 回归分析影响宫颈癌患者预后不良的危险因素；
以P＜0.05 为差异有统计学意义。
2.1 两组KGFR、KLK8及ADAM-19表达水平比较
观察组KGFR、KLK8 及ADAM-1 高表达率均明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1、图1。
图1 KGFR、KLK8及ADAM-19相关病理图（双染色法，×50）Figure 1 Relevant pathological charts of KGFR，KLK8 and adam-19（Double staining method，×50）
表1 不同组织中KGFR、KLK8 及ADAM-1 的表达比较［n（%）］Table 1 Comparison of the expressions of KGFR，KLK8 and ADAM-1 in different tissues［n（%）］
2.2 KGFR、KLK8 及ADAM-19 与宫颈癌临床病理特征的关系
不同临床分期、有无淋巴结转移之间KGFR表达比较差异有统计学意义（P＜0.05）；
不同临床分期、不同病理类型及有无淋巴结转移之间KLK8表达比较差异有统计学意义（P＜0.05）；
不同临床分期、有无淋巴结转移、有无脉管浸润及有无深肌层浸润之间ADAM-1 表达比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。
表2 KGFR、KLK8 及ADAM-19 与宫颈癌临床病理特征的关系［n（%）］Table 2 The relationship between KGFR，KLK8 and ADAM-19 and clinicopathological features of cervical cancer［n（%）］
2.3 KGFR、KLK8 及ADAM-19 与宫颈癌患者预后关系
121 例患者中预后良好71 例，预后不良31 例。预后不良组淋巴结转移、有深肌层浸润KGFR、KLK8 及ADAM-19 高表达率明显高于预后良好组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。
表3 KGFR、KLK8 及ADAM-19 与宫颈癌患者预后关系［n（%）］Table 3 Relationship between KGFR，KLK8 and ADAM-19 and prognosis of cervical cancer patients［n（%）］
2.4 影响宫颈癌患者预后相关因素分析
经多元Logistic回归分析可知，淋巴结转移、深肌层浸润、KGFR、KLK8 及ADAM-19 是影响宫颈癌患者预后不良的独立危险因素（P＜0.05）。见表4。
表4 影响宫颈癌患者预后多因素Table 4 Multiple factors affecting the prognosis of patients with cervical cancer
信号传导通路在肿瘤的发生发展具有重要意义，其异常激活可引发多种肿瘤形成［8］。生长因子及其受体可参与信号传导通路，对细胞分化、增殖、迁移有诸多特殊作用［9］。KGFR 主要位于人体上皮细胞，具有酪氨酸激酶活性，被视为FGFR2 的剪接变体，即FGFR2HⅢb，可间接刺激上皮细胞的有丝分裂和分化。国内有少数研究认为在宫颈癌中均有KGFR 表达，其与宫颈癌发生发展密切相关［10］。本次研究显示KGFR 在宫颈癌组织中呈高度表达，可能会对宫颈癌发生造成影响，同时其表达与临床分期、淋巴结转移相关，提示该因子可参与癌细胞增殖、转移过程，可进一步增强肿瘤侵袭性。
KLK 基因家族紧密参与各类疾病发展，尤其是激素依赖性肿瘤，主要为卵巢、乳腺等激素相关器官相关的肿瘤［11］。国外研究中认为KLK8变异体对卵巢癌的预后不具备评价意义，但正常形式的KLK8 表达在卵巢癌中呈异常，如其表达下降说明患者预后良好［12］。有学者也认为KLK8基因与宫颈癌、子宫内膜癌、乳腺癌、肺癌等疾病发生有重大联系，尤其在宫颈癌中呈高表达［13］。本次研究中通过分析KLK8基因与宫颈癌临床病理特征的关系，发现其与临床分期、病理类型即淋巴结转移相关，提示其在宫颈癌的转移、分化中扮演重要角色，可能可作为淋巴结预测的指标。
以往研究认为肿瘤细胞与成分的黏附是触发肿瘤细胞侵袭、转移过程后续事件的关键步骤［14］。ADAM-19 可借用整合素区、不同的整合素相互作用、相互制约从而对细胞黏附造成影响。有研究认为ADAM-19 在肺癌、脑癌、子宫内膜癌中呈高度表达，推测原因是ADAM-19 的基质金属蛋白酶和其抑制物对肿瘤侵袭、转移有重要作用［15］。本次研究中ADAM-19 在宫颈癌组织中呈高表达，且表达与与临床分期、淋巴结转移、脉管浸润及深肌层浸润均存在重要联系，间接说明ADAM-19 基质金属蛋白酶对宫颈癌侵袭、转移同样具有重要意义。
本次研究显示，KGFR、KLK8 及ADAM-19 在宫颈癌预后不良患者中呈高表达，且三者与淋巴结转移、深肌层浸润均是影响宫颈癌患者预后不良的独立危险因素，说明三者对患者预后情况具有重要参考价值，临床可进一步增强上述因素的监测，在治疗中合理利用其他手段改善患者预后。
综上，KGFR、KLK8 及ADAM-19 在宫颈癌组织中呈高度表达，与患者病理特征及预后均具有密切联系，三者或许可成为宫颈癌诊断及预后的重要指标，对临床诊疗方案制定具有一定参考价值。
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