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陈钰波 综述 李宇宁 审校
1.兰州大学第一临床医学院；
2.兰州大学第一医院儿科（甘肃兰州 730000）
肠道菌群的组成及活性变化可导致肠道微生态失调，进而诱发多种消化系统及其他系统疾病。一般情况下儿童3岁时肠道菌群的数量及分类逐渐接近成人，喂养方式、食物及药物（如抗生素）、环境卫生等可影响肠道菌群的组成及比例[1]。近年来益生菌在防治感染、调节肠道菌群、提高免疫力方面发挥重要作用，作为辅助疗法广泛应用于儿科疾病[2]。本文就益生菌在婴幼儿消化系统疾病，尤其是炎症性及功能性疾病中的应用研究进行综述，为相关疾病选择合适益生菌提供参考。
益生菌是活性微生物，摄入适当数量后可对宿主产生有益影响[3]。临床补充益生菌旨在纠正有益菌群与致病菌群的失衡状态，维持有益菌群的活性从而发挥抗感染、免疫调节等作用，达到治疗疾病的目的。目前常用的益生菌菌属有乳酸菌、双歧杆菌、芽孢杆菌、酵母菌等，其中对双歧杆菌、罗伊乳杆菌、鼠李糖乳杆菌等的研究较广泛[4-5]，研究内容主要集中在抗炎及调节免疫反应的作用机制及其在腹泻、结肠炎、乳糜泻、功能性胃肠道疾病等的疗效上[6-7]。益生菌发挥作用的机制可能有[8]：①调节肠道菌群平衡，通过竞争性抑制减少有害菌定植，同时促进上皮细胞增生及黏液分泌，形成胃肠道生物机械屏障；
②产生有机酸降低胃肠道pH值，维持胃肠道酸性环境和氧化还原电位，减少氨、硫化氢、细菌毒素等有害物质的吸收；
③通过降低TNF-α、IL-6、IL-17等促炎因子生成，减轻机体炎性损伤；
④刺激机体免疫反应，增加或维持胃肠道sIgA水平，增强机体和局部黏膜免疫力。研究还发现益生菌可通过激活不同的信号通路，特别是通过增加自噬相关基因（ATG）的表达诱导，调节自噬通路，防止病毒诱导的组织损伤，促进和维持肠道内稳态，保护肠黏液层功能等[9]，这是新近发现的益生菌保护上皮细胞的机制。
益生菌广泛应用于消化道炎症性及功能性疾病，如罗伊乳杆菌在急性胃肠炎、肠易激综合征症状缓解方面发挥积极作用[10-11]，嗜酸乳杆菌可能减少轮状病毒腹泻的发生率[12]，大肠杆菌Nissle1917、VSL#3在轻中度溃疡性结肠炎治疗中发挥重要作用。但益生菌对功能性便秘、重度溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn disease，CD）等疾病的治疗效果尚有争议，相关研究的结论不同[13-14]。
2.1 腹泻病
腹泻病可由多种因素引起，6个月至2岁婴幼儿发病率高，据报道全世界范围内每年约500 000儿童因腹泻死亡，尤其是5岁以下的儿童[15]。ESPGHAN和欧洲儿科传染病学会的指南建议可以使用益生菌来治疗胃肠炎，包括鼠李糖乳杆菌、布拉酵母菌、罗伊乳杆菌和嗜酸乳杆菌[11]。多项meta分析、随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）表明，罗伊乳杆菌DSM17938可缩短急性胃肠炎患儿腹泻时间及住院天数，降低健康儿童社区获得性腹泻的患病风险[10-11]，这可能与罗伊乳杆菌刺激细胞增生，分泌更多sIgA增强机体免疫力有关[16]。然而其他益生菌的相关研究并未发现积极影响。Freedman等[17]的RCT发现相较于安慰剂，鼠李糖乳杆菌、瑞士益生菌等并未增加患儿粪便中sIgA的浓度，对炎症性腹泻症状缓解无效；
Schnadower等[18]的大型RCT也显示益生菌组（鼠李糖乳杆菌、瑞士乳杆菌）与安慰剂组在发展为中重度胃肠炎上组间差异无统计学意义（RR=1.00，95%CI：0.87～1.16，P=0.95），且腹泻持续时间（P=0.88）、住院时间（P=0.87）等差异也无统计学意义。因此，罗伊乳杆菌DSM17938可有效改善急性胃肠炎所致腹泻的严重程度，缩短腹泻时间，其他种类益生菌对于腹泻的效用仍存争议。
除外急性胃肠炎导致的腹泻，婴幼儿还可发生乳糜泻、轮状病毒及艰难梭菌感染相关腹泻、抗生素及营养不良性腹泻[12,19-20]。乳糜泻是一种慢性胃肠道疾病，与小肠受损和肠道微生物群紊乱有关，双歧杆菌可使乳糜泻患儿肠道微生物群接近健康群体，有望作为辅助治疗方式[19]。另有研究表明嗜酸乳杆菌可减少轮状病毒腹泻的发生率并缩短腹泻持续时间[12]。抗生素是治疗细菌感染性腹泻的常规手段，而抗生素暴露与肠道微生物组多样性及丰度降低密切相关。国外多项RCT研究中鼠李糖乳杆菌和布拉酵母菌降低了婴幼儿抗生素相关腹泻的发生率[21]。一项针对中国儿童的meta分析表明，双歧杆菌可能对抗生素相关性腹泻的预防和治疗有效[20]。近期研究还发现克劳芽孢杆菌可通过重新调节肠道微生物的平衡减少婴幼儿抗生素相关腹泻的发生率，同时减轻呕吐、腹胀等症状[22]。克劳芽孢杆菌是一种欧洲OCT药物，国内应用较少，因其具有耐酸、耐高温特性，可能成为我国治疗婴幼儿腹泻的新选择。
2.2 炎症性肠病
炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）包括UC和CD。研究发现IBD患者肠道内硬壁菌、拟杆菌数量减少，而硬壁菌起着减少促炎因子释放的作用，提示肠道菌群紊乱与IBD 发病有关[23]。益生菌潜在的免疫调节和黏膜保护作用为IBD的治疗提供了新的选择[24]。一项纳入27项RCT的系统评价表明VSL#3益生菌对UC效果显著，而布拉酵母菌、乳酸杆菌、VSL#3对CD的治疗效果欠佳[13]。VSL#3为冻干细菌合剂，包含乳酸杆菌、双歧杆菌、链球菌唾液嗜热亚种。罗燕等[25]的动物实验发现，VSL#3可能通过p13K/Akt通路影响调节性T细胞表达，修复肠黏膜，缓解腹泻症状。欧洲临床营养与代谢学会指南强烈建议使用大肠杆菌Nissle1917或VSL#3诱导和维持轻中度活动期UC缓解[26]。结合益生菌改善传统药物治疗相关不良反应的作用，可以使用大肠杆菌Nissle1917或VSL#3治疗轻中度UC，而各菌属对于重度UC和CD的疗效证据尚不充分。
2.3 小肠结肠炎
坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis,NEC）是极低体重早产儿最严重的肠道问题。关于是否采用益生菌预防NEC争议较大。有RCT研究发现乳酸杆菌、双歧杆菌、鼠李糖杆菌及罗伊乳杆菌组合可降低早产儿NEC的发病率，其中罗伊乳杆菌DSM17938可通过减少氧化应激和增加肠道组织抗氧化能力来抑制肠道炎症[27-28]。但ESPGHAN益生菌和早产儿研究小组认为罗伊乳杆菌DSM17938、乳酸杆菌NCO1748的潜在风险及安全性尚未在早产儿中充分研究，不建议使用这两类益生菌；
同时推荐对于有NEC发病风险的早产儿，可使用鼠李糖乳杆菌或婴儿双歧杆菌Bb-02、双歧杆菌Bb-12和嗜热链球菌TH-4的组合[29]。先天性巨结肠病相关小肠结肠炎（Hirschsprung’s disease-associated enterocolitis，HAEC）是先天性巨结肠最严重的并发症，可危及婴幼儿生命。Wang等[30]多中心、前瞻性研究表明，双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、肠球菌三联活菌制剂通过减少促炎因子和调节T细胞亚群平衡的作用稳定肠道黏膜免疫屏障，抑制肠道炎症，从而降低HAEC发生率和小肠结肠炎的严重程度。益生菌在小肠结肠炎疾病中展现的有益结果为此类疾病开拓了新的治疗方案。
2.4 功能性便秘
功能性便秘表现为伴或不伴腹痛的排便异常，缺乏器质性病变，是中国幼儿中最常见的功能性胃肠道疾病[31]。有学者认为通过口服鼠李糖乳杆菌可减少硬便排出，但无论是鼠李糖乳杆菌，还是干酪乳杆菌、罗伊乳杆菌、嗜热链球菌、双歧杆菌，均对治疗便秘无显著作用[32-33]。近期多项RCT也表明益生菌在治疗儿童便秘方面作用有限，这可能与便秘患儿肠道中无特定的菌种异常有关，补充单一菌属并不能纠正肠道微生态紊乱状态[14,34]。故而并不推荐益生菌治疗婴幼儿功能性便秘。
2.5 功能性腹痛疾病
据统计，全球儿童慢性和复发性腹痛发病率约为13.5%[35]，超过90%患儿无明显器质性病变。罗马标准将功能性腹痛疾病分为肠易激综合征、功能性消化不良、腹型偏头痛及非特异性功能性腹痛，腹痛的发生可能与社会心理因素、内脏超敏反应、黏膜功能和免疫力改变、肠道微生物群紊乱密切相关，微生物群可通过脑-肠轴调节内脏疼痛感知和伤害感受[36]。因此治疗重点是降低疼痛发作频率、减轻疼痛程度和时间。多项RCT表明罗伊乳杆菌DSM17938可通过调节性T细胞诱导的免疫稳态及调节Toll受体表达减少患儿哭闹和烦躁时间，推荐用于治疗肠绞痛[37-38]。Giannetti等[39]的研究表明罗伊乳杆菌、VSL#3等益生菌可通过影响肠道微生物群或通过集中改变大脑功能及疼痛感知在功能性胃肠道疾病的管理中发挥作用。
肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）是最常见的功能性腹痛疾病，表现为频繁发作的腹痛和排便习惯改变。Sudha等[40]的RCT表明益生菌菌株凝结芽孢杆菌Unique IS2不仅可显著减轻4～12岁IBS患儿的腹痛强度，还能使大便稠度，腹胀、腹部等不适症状明显改善。Xu等[41]的荟萃分析同样证实了益生菌治疗IBS的有效性，但腹痛缓解及程度与益生菌摄入量无关。在相关RCT中，罗伊乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、VSL#3可显著缓解IBS腹痛时间，其中罗伊乳杆菌减轻腹痛的疗效可能更持久[42]。
凝结芽孢杆菌Unique IS2、罗伊乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、VSL#3可能通过调整肠道菌群、抗炎、增强免疫力等机制在IBS的腹痛缓解方面发挥作用。罗伊乳杆菌还可减轻功能性消化不良儿童的腹痛症状，但对腹型偏头痛效果欠佳[43]，相关研究多集中在成人，针对婴幼儿的研究较少。既往研究发现罗伊乳杆菌可能缓解功能性腹痛的腹痛症状[44]，而罗马Ⅳ诊断标准去除了功能性腹痛，重新定义了非特异性功能性腹痛[36]，暂无相关研究。目前没有足够证据建议将益生菌用于预防任何功能性胃肠道疾病。
2.6 其他相关的胃肠道疾病
除外上述疾病，益生菌同样应用于短肠综合征、腹型紫癜、新生儿黄疸等婴幼儿消化系统疾病中。短肠综合征患儿肠道解剖结构和生理功能发生改变，且术后长时间使用抗生素可导致肠道菌群失调。嗜酸乳杆菌和果胶的合生元增加了肠道微生物群多样性，其抗炎、免疫调节和肠道保护特性为短肠综合征患儿肠道康复和临床管理提供新机会[45]。双歧杆菌可有效缓解腹型紫癜的腹痛不适，与此同时，近年来研究认为HP感染与腹型紫癜密切相关，乳酸杆菌、双歧杆菌、罗伊乳杆菌等益生菌辅助根除HP感染使其在过敏性紫癜中应用越来越广泛[46]。也有研究表明，双歧杆菌、布拉酵母菌、枯草芽孢杆菌可缩短新生儿黄疸光疗的持续时间[47]。尽管国内外均有益生菌在以上疾病中的应用报道，但临床研究证据极其有限，需进行更多大型临床试验验证益生菌在此类疾病中的疗效。
目前很少有系统性研究提出益生菌在治疗过程中的危害性，部分研究报道了使用过程中出现菌血症或一过性发热、呕吐、腹泻、皮疹等[48-49]。尽管益生菌被定义为摄入后对人体有益的活性微生物，但由于婴幼儿人群的特殊性、益生菌种类的多样性，以及益生菌摄入过量或代谢过剩是否会导致菌血症及乳酸酸中毒等严重不良反应的未知性[42]，研究者应重视益生菌的潜在危害。临床医师应基于循证医学证据或丰富的临床经验选择益生菌菌株和使用剂量，以免发生严重并发症对患儿造成二次伤害。
益生菌作为新的辅助治疗方式在婴幼儿腹泻、UC、NEC、IBS 等消化系统疾病中发挥重要作用，为当前治疗效果欠佳的消化系统疾病提供了新的曙光。肠道微生态及局部免疫力是影响婴幼儿消化系统疾病的重要因素，益生菌的不同菌属、治疗剂量及采用单一或多菌属联合作用差异可能对肠道菌群定植和免疫力产生不同影响，进而影响治疗效果，将来可针对某种特定的婴幼儿消化系统疾病的菌属选择、治疗剂量和作用机制方面加强研究，以求达到最佳治疗效果。与此同时，随着益生菌在临床应用越来越广泛，应加强对其潜在不良反应的研究和报道，避免将不同的益生菌有效治疗汇总结果外推到无效菌属上，防止益生菌滥用。
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