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刘晓雷，方洒，时永全，吴开春，陈敏
再生障碍性贫血(aplastic anemia，AA)是一种骨髓造血衰竭综合征。AA可分为先天性和获得性，绝大多数AA属于获得性，先天性AA罕见。目前认为T淋巴细胞异常活化、功能亢进造成骨髓损伤在AA发病机制中占主要地位[1]。克罗恩病(Crohn’s disease，CD)是一种慢性、非特异性、胃肠道炎性疾病，属于炎性肠病(IBD)的一种类型，可发生于口腔至肛门的任何部位，主要病变部位为末端回肠和右半结肠[2]。既往曾有少数病例报道提示AA与IBD之间存在关联，但主要与溃疡性结肠炎(UC)有关[3-5]。CD合并AA的报道则十分罕见，现分析CD合并AA患者的临床特征、治疗及生存结局等，以提高广大医师对这种罕见合并疾病的认识。
1.1 一般资料 回顾性收集2008年1月—2022年5月就诊于空军军医大学第一附属医院消化内科的CD患者775例的临床资料，其中CD同时合并AA患者8例(10.3%)：男7例(87.5%)，女1例(12.5%)。年龄25～74岁，中位年龄34岁。病程1～17(9.1±5.7)年。患者均无其他基础疾病史，无吸烟、饮酒等不良嗜好，无家族史及遗传病史。本研究经医院伦理委员会批准(KY20223291-1)，患者及家属知情同意并签署知情同意书。
1.2 诱因 1例CD患者使用英夫利西单抗和乌司奴单抗后诱发AA，其余患者均无明显诱因。
1.3 临床表现 CD合并AA最常见的临床症状依次为腹痛7例、发热5例、便血3例和腹泻2例。
1.4 CD合并AA辅助检查
1.4.1 实验室检查：CD合并AA患者血红蛋白(Hb)水平40～107(77.13±21.78)g/L，中性粒细胞绝对值(ANC)为0.77～2.19(1.43±0.44)×109/L，血小板计数(PLT)为6～97(35.25±27.57)×109/L，网织红细胞(RET)计数为25～53(33.38±8.50)×109/L，红细胞沉降率(ESR)为14～140(81.99±53.0)mm/h，高敏C反应蛋白(hs-CRP)为1.16～175(57.85±60.90)mg/L。
1.4.2 影像学检查：肠道双源CT(CTE)检查提示小肠和/或结肠节段性不同程度的肠壁增厚，部分肠段肠壁黏膜强化明显，局部肠系膜淋巴结肿大。
1.4.3 内镜下表现：8例患者内镜下CD均处于活动期，可见节段性黏膜中—重度炎性反应、明显溃疡形成，溃疡周围黏膜充血水肿，部分黏膜呈增生样改变。病变位于回结肠6例，回肠末端1例，结肠1例。其中，4例患者存在肠腔不同程度狭窄。
1.5 诊断 CD诊断缺乏金标准，CD患者均依据“炎症性肠病诊断与治疗的共识意见”[2]确诊，AA患者均依据“再生障碍性贫血诊断与治疗中国专家共识”[1]确诊。
CD诊断需要结合临床表现、实验室检查、内镜检查、影像学检查和病理组织学检查进行综合分析并密切随访。CD疾病严重程度采用Best CDAI评分法[2]：<150分为缓解期，150～220分为轻度活动期，221～450分为中度活动期，>450分为重度活动期。
AA的诊断需满足以下条件：(1)血常规检查：全血细胞(包括网织红细胞)减少，淋巴细胞比例增高。至少符合以下3项中2项：Hb<100 g/L,PLT<50×109/L,ANC<1.5×109/L。(2)骨髓穿刺：多部位(不同平面)骨髓增生减低或重度减低；
小粒空虚，非造血细胞(淋巴细胞、网状细胞、浆细胞、肥大细胞等)比例增高；
巨核细胞明显减少或缺如；
红系、粒系细胞均明显减少。(3)骨髓活检(髂骨)：全切片增生减低，造血组织减少，脂肪组织和/或非造血细胞增多，网硬蛋白不增加，无异常细胞。(4)除外检查：必须除外先天性和其他获得性、继发性骨髓造血衰竭性疾病。AA疾病严重程度根据Camitta标准[1]：重型AA需达到以下条件：(1)骨髓细胞增生程度<正常的25%；
如≥正常的25%但<50%，则残存的造血细胞应<30%。(2)血常规：需具备下列3项中的2项：ANC<0.5×109/L，网织红细胞绝对值<20×109/L，PLT<20×109/L。(3)AA患者若ANC<0.2×109/L为极重型AA；
未达到重型标准的则为非重型AA。
1.6 误诊疾病 8例患者中，1例疾病初发阶段被误诊为肠白塞病，2例被误诊为肠结核，其余5例诊断为CD。
1.7 治疗及预后 CD合并AA患者口服美沙拉嗪7例，糖皮质激素6例，环孢素5例，司坦唑醇3例，仅2例使用英夫利西单抗、1例使用乌司奴单抗治疗CD。治疗过程中，4例患者出现药物相关不良反应或疾病相关并发症：肺部真菌感染继发呼吸衰竭、潜伏结核激活难以控制、股骨头坏死、血栓形成等。至随访结束，仅4例患者病情相对平稳：CD合并原发性AA 3例，目前均使用美沙拉嗪及环孢素维持CD和AA稳定，内镜下表现为CD活动期；
1例患者为CD合并继发性AA，使用英夫利西单抗治疗CD 3次后达到内镜下黏膜愈合，但出现药物继发性AA，停药后血细胞水平恢复正常，但CD再次复发，更换为乌司奴单抗治疗CD，输注乌司奴单抗1次后再次继发AA，现停药2个月后血细胞水平恢复正常，目前暂时给予美沙拉嗪治疗，下一步拟考虑更换维得利珠单抗治疗CD。CD合并AA患者的中位生存期约为86个月(10～144个月)。余4例患者均出现病情进展或出现严重并发症而死亡。
CD合并AA较为罕见，患者以男性为主，这与CD的流行病学相符合，而根据我国流行病学数据显示，AA的发病率没有显著的性别差异[1]。患者多于中青年发病，与CD的发病年龄段相吻合，而AA的流行病学数据显示，AA可发生于各年龄组，老年人发病率较高[1]。
CD合并AA的病因及发病机制至今尚不清楚。目前认为可能与以下几个因素有关：(1)CD和AA可能存在共同的免疫损伤，这是2种疾病并存的基础。既往研究发现，部分造血干细胞移植的AA患者，CD也得以治愈[6]。异体造血干细胞移植除了治疗AA外，对CD病情的缓解亦有促进作用[7]。(2)NOD-2基因突变可导致CD发病风险增加。并且NOD-2基因突变还可能改变NF-κB介导的造血祖细胞发育调控，这种改变可能导致CD和AA的发生[8]。(3)由CD或AA引起的免疫抑制都可能导致另一种疾病的发生。既往研究表明，AA引起的中性粒细胞功能受损可能导致慢性肠道感染，从而在CD发病中起重要作用。此外，AA导致的贫血可引起肠壁缺血，对CD的发展起促进作用[8]。同时，一些CD的治疗药物可能诱发AA的出现，如美沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤等[9-13]。
CD合并AA的患者临床多表现为腹痛、高热、便血和腹泻，这与我国的个案报道表现相似[14-15]。其他临床表现还包括乏力、体质量减轻、食欲减退等症状。实验室检查可见血红蛋白、中性粒细胞、血小板、网织红细胞不同程度降低，红细胞沉降率、C反应蛋白不同程度升高。
CD合并AA患者的病变部位多位于回结肠，大肠小肠均有受累，疾病评估主要依赖于内镜检查与影像学检查。CD病变内镜下多为非连续改变，病变间黏膜可完全正常。内镜下可见“卵石征”、肠壁增厚伴不同程度狭窄、团簇样息肉增生等[16]。影像学检查常表现为肠壁明显增厚(>4 mm)；
肠黏膜明显强化伴有肠壁分层改变，呈“靶征”或“双晕征”；
肠系膜血管增多、扩张、扭曲，呈“木梳征”；
相应系膜脂肪密度增高、模糊；
肠系膜淋巴结肿大等[2]。
CD需与以下疾病进行鉴别：(1)肠结核：是与CD鉴别最困难的疾病之一。肠结核内镜下多呈环周型溃疡，活检病理提示干酪样肉芽肿较为特异。如CD与肠结核确实难以鉴别时，应按肠结核进行诊断性治疗8～12周，若症状及内镜下病变明显改善，则支持肠结核，可继续完成正规抗结核疗程。(2)肠白塞病：活检病理主要为伴随溃疡出现的血管炎性改变、非特异性单核细胞浸润，反复口腔溃疡、生殖器溃疡、皮肤针刺试验呈阳性等有助于鉴别诊断。(3)肠道原发性淋巴瘤：临床、内镜及影像学表现缺乏特异性，确诊需依赖组织病理学检测。(4)其他还需要鉴别的疾病包括：感染性肠炎(如HIV相关肠炎)、血吸虫病、阿米巴肠病、耶尔森菌感染、空肠弯曲菌感染、医院获得性艰难梭菌感染、巨细胞病毒感染、缺血性结肠炎、放射性肠炎、药物性(如NSAIDs)肠病、嗜酸粒细胞性肠炎、以肠道病变为突出表现的多种风湿性疾病(如系统性红斑狼疮、原发性血管炎等)、憩室炎、转流性肠炎等。
CD合并AA患者的治疗仍存在较大困境。大多数患者对传统治疗药物反应不佳，治疗后CD均处于疾病活动期。目前，对CD的治疗主要根据疾病的部位、严重程度和疾病行为确定治疗方案。主要治疗药物包括氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂等；
其他治疗，如肠内营养、益生菌、细胞分离术、自体干细胞移植术等也可能对CD有效[2, 17]。对于AA的治疗主要包括输血、预防性血小板输注和抗生素等支持治疗，抗胸腺细胞球蛋白(ATG)和环孢素A(CsA)组成的免疫抑制治疗，以及造血干细胞移植(HSCT)[18-19]。然而，对于CD合并AA患者的治疗策略尚无统一标准。既往文献报道，其中1例采用泼尼松治疗获得缓解[20]，而另1例没有治疗和预后的报道[8]。本组患者主要根据经验个体化使用了糖皮质激素、美沙拉嗪、英夫利西单抗、乌司奴单抗、环孢素、司坦唑醇等药物。然而，传统治疗药物亦未能取得良好效果，这需进一步加大力度实践研究。
CD合并AA患者的总中位生存期为86个月，但由于患者发病年龄较轻，故目前治疗方案的生存期仍存在很大的改进空间。研究发现，造血干细胞移植治疗可能是CD合并AA患者的一种潜在有效治疗方法。CD合并肛瘘的患者，传统治疗方案应答不佳时，肛瘘局部注射异体骨髓或脂肪间充质干细胞有助于肛瘘的愈合[21]。但由于造血干细胞移植治疗的高昂费用、疗效的不确定性、等待匹配供体等因素，患者大多拒绝此方法。
综上所述，CD合并AA在临床十分罕见，患者发病年龄小，预后差，中位生存期约为7年左右。CD和AA共同存在的免疫功能障碍，可能是两者并存的机制。传统治疗药物对于CD合并AA患者的疗效较差，造血干细胞移植可能是潜在的有效治疗手段，但需要进一步大规模的临床研究证实。进一步探索CD和AA的共同发病机制，寻找新的作用靶点，可能为治疗带来突破性进展。
利益冲突：所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明
刘晓雷：实施研究过程，资料搜集整理，统计学分析，论文撰写；
方洒：资料搜集整理；
时永全、吴开春：论文修改；
陈敏：课题设计，论文修改与审核
