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王春华，朱人杰，董君伟
围绝经期是女性必经的生命阶段，也是与女性心理、生理改变密不可分的特殊转折期，受卵巢功能减退和性激素分泌锐减等因素影响，易造成女性情感敏感性增加及神经功能紊乱，从而导致抑郁症发病率显著升高[1]。有数据显示，女性围绝经期抑郁症发病率为13%～38%，对中老年女性身心健康造成严重影响[2]。目前，抗抑郁药、镇静催眠药联合性激素替代疗法是临床治疗围绝经期抑郁症的常用方案，但药物不良反应及戒断反应明显，且起效缓慢，综合治疗效果欠佳。因此，亟待寻找一种安全有效治疗围绝经期抑郁症的方案。近年来，中医药在治疗抑郁症方面展现出独特优势，受到临床广泛关注。中医认为，围绝经期抑郁症属于“脏躁”“百合病”“郁症”等范畴，肾精亏虚、气血不足、肝失所养、阴阳失衡为其主要病机，故治则应以疏肝解郁、补肾益脑为主[3]。鹿角龟芍汤由鹿角霜和龟甲等多种中药组成，不仅能调和阴阳，还具有显著抗抑郁作用，但临床关于其治疗围绝经期抑郁症的报道较为缺乏[4]。因此，本研究探讨鹿角龟芍汤联合盐酸帕罗西汀治疗围绝经期抑郁症的效果及对神经递质、生殖内分泌激素的影响，旨在为该病临床诊治提供参考。
1.1一般资料 选取2020年1月—2022年1月承德市中心医院收治的符合纳入及排除标准的围绝经期抑郁症104例，按照治疗方法不同分为观察组和对照组2组各52例。2组年龄、病程及体质量指数等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准。
表1 2组围绝经期抑郁症一般资料比较
1.2纳入及排除标准
1.2.1纳入标准：①符合《精神病学》[5]中抑郁症相关诊断标准：具有精力不济、心境低落、疲惫、愉快感缺乏、兴趣丧失等典型症状，伴有注意力不集中、自我效能感低下、悲观、食欲下降、睡眠障碍或自残等常见症状；
抑郁症病程≥1个月；
汉密尔顿抑郁量表-17(HADM-17)评分≥8分；
心理社会功能低下。②符合绝经综合征诊断标准[6]：年龄>40岁；
具有自主神经失调、睡眠障碍、月经紊乱、血管舒缩、泌尿生殖道萎缩、骨质疏松和性功能减退等症状；
实验室检查卵泡刺激素(FSH)30～118 U/L,黄体生成素(LH)16～66 U/L,雌二醇(E2)<20 pg/ml(绝经过渡阶段)或10 pg/ml(绝经阶段)。③符合中医肝肾阴虚型绝经综合征辨证标准[7]：心烦易怒，阵阵烘热，盗汗，头晕耳鸣，月经紊乱，乳房胀痛，腰膝酸软，胸闷善叹，浮肿便溏，舌质暗红，苔薄白，脉弦细数。④临床资料完整。⑤患者和(或)其家属对本研究知情同意，且签署相关知情同意书。
1.2.2排除标准：①合并老年痴呆及精神分裂等精神类疾病者；
②肝、肾和心等功能障碍者；
③有药物和乙醇依赖史者；
④有轻生倾向者。
1.3治疗方法
1.3.1对照组：给予盐酸帕罗西汀(HEXAL AGH，批准文号H20180031，规格20 mg)治疗，每次40 mg，每日1次口服，共治疗8周。
1.3.2观察组：给予鹿角龟芍汤联合盐酸帕罗西汀治疗，鹿角龟芍汤处方成分：龟甲20 g、茯苓15 g、鹿角霜20 g、茵陈15 g、白芍20 g、北柴胡15 g、牡蛎20 g、甘草12 g及紫河车6 g，由医院中药房统一煎制提供，每剂400 ml，每日1剂，早晚分服；
盐酸帕罗西汀治疗方法等同对照组，共治疗8周。
1.4观察指标
1.4.1临床疗效：参照尼莫地平法拟定疗效评估标准[8]对2组治疗8周后临床效果进行评价。疗效指数=(治疗前HADM-17评分-治疗8周后 HADM-17评分)/治疗前HADM-17评分×100%。痊愈：疗效指数≥85%；
显效：疗效指数65%～85%；
有效：疗效指数35%～65%；
无效：疗效指数<35%。总有效率=(痊愈+显效+有效)/总例数×100%。
1.4.2抑郁症状：分别于治疗前和治疗8周后采用HADM-17量表和抑郁自评量表(SDS)对2组抑郁症状进行评价。HADM-17包含17个评价因子，总分68分，抑郁程度：≥24分为重度，18～24分为中度，8～18分为轻度，<8分为正常；
SDS包含20个评价因子，总分100分，抑郁程度：≥73分为重度，63～73分为中度， 53～63分为轻度，<53分为正常。
1.4.3围绝经期症状：分别于治疗前和治疗8周后采用绝经评定量表(MRS)和改良围绝经期Kupperman指数(KI)评价2组围绝经期症状。MRS包含11个评价因子，包括心理症状、躯体症状和生殖道症状3个维度，总分44分，分数与症状严重程度呈正相关；
KI包含13个评价因子，总分39分，严重程度：≥35分为重度，21～35分为中度，15～21分为轻度。
1.4.4神经递质：分别于治疗前和治疗8周后早晨7:30采用促凝管采集血样5 ml(未绝经者于月经期第3～5 天采集)，以3000 r/min离心10 min，取上清液，应用全自动生化分析仪(希森美康公司，JCA-BM6010/C)采用酶联免疫吸附试验法检测2组去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)和多巴胺(DA)水平。
1.4.5生殖内分泌激素：取上述血清标本，应用化学发光免疫分析仪(西门子公司，ADVIA Centaur XPT)及配套试剂盒采用化学发光法检测2组FSH、LH、E2和睾酮(T)水平。
1.4.6不良反应：观察比较2组治疗期间不良反应情况，不良反应包括口干、腹泻、头昏头痛及厌食等。
2.1临床疗效比较 治疗8周后，总有效率观察组高于对照组(P<0.05)，见表2。
表2 2组围绝经期抑郁症治疗8周后临床效果比较[例(%)]
2.2抑郁症状比较 治疗前，2组HADM-17和SDS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗8周后，HADM-17和SDS评分2组均较治疗前下降，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表3。
表3 2组围绝经期抑郁症治疗前后抑郁症状比较分)
2.3围绝经期症状比较 治疗前，2组MRS和改良围绝经期KI评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗8周后，MRS和改良围绝经期KI评分2组均较治疗前下降，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表4。
表4 2组围绝经期抑郁症治疗前后围绝经期症状比较分)
2.4神经递质比较 治疗前，2组血清NE、5-HT和DA水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗8周后，血清NE、5-HT和DA水平2组均较治疗前升高，且观察组高于对照组(P<0.05)。见表5。
表5 2组围绝经期抑郁症治疗前后神经递质比较
2.5生殖内分泌激素比较 治疗前，2组血清FSH、LH、E2及T水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗8周后，2组血清FSH、LH和T水平较治疗前下降，血清E2水平较治疗前升高；
观察组血清FSH、LH和T水平低于对照组，血清E2水平高于对照组(P<0.05)。见表6。
表6 2组围绝经期抑郁症治疗前后生殖内分泌激素比较
2.6不良反应比较 治疗期间，观察组发生口干2例，腹泻及头昏头痛各1例，不良反应发生率为7.69%；
对照组发生口干及腹泻各2例，头昏头痛及厌食各1例，不良反应发生率为11.54%；
2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。
中医学中并无关于围绝经期抑郁症的直接论述，但根据围绝经期抑郁症的临床表现，可将其归属为“断经”“郁症”范畴。该病临床表现复杂，多位学者对其病因和病机有独到见解，故治法各异，疗效也有所差异，但究其根源，肾虚为本和气郁为标的观点被多数学者所认同[9-10]。《素问·上古天真论》中记载：“七七，肾气渐衰，任脉虚，太冲脉衰少……故形坏”，阐明肾为任冲二脉及气血之根基，女性进入围绝经期，肾精衰减，天癸欲绝，任冲二脉虚损，气血亏虚，不足以濡养元神之府，加之形体不固，或心理、房劳、营养、精神和产育等因素影响，致使机体无法调适肾气盛衰变化，继而引发各种精神症状，其中以抑郁症最为常见[11]。
《医碥》中言：“百病皆生于郁……郁而不舒……则肝木之病矣”，说明肝在人体情志活动中占有重要地位[12]。因此，治疗围绝经期抑郁症需从解郁疏肝和滋肾养阴着手，以条达肝气、平衡肾脏之阴阳[13]。鹿角龟芍汤方中龟甲和鹿角霜共为君药，其中龟甲甘平，益肾强骨，滋阴潜阳，得阴气最足，善通任脉，峻补阴血；
鹿角霜咸温，收敛止血，温肾助阳，擅长于温通督脉；
二者同为血肉有形之品，一阴一阳，性味醇厚，尤宜滋补精血[14]。白芍、柴胡、牡蛎和茵陈合而为臣，白芍味酸微寒，具有敛阴止汗，平肝止痛之效；
柴胡味辛，可升举阳气，疏肝解郁；
牡蛎味咸，能收敛浮火，重镇安神，主治肝阳上亢，心神不安；
茵陈苦辛，可护肝利胆，利水清热，四药联用，共奏清肝、疏肝、平肝、柔肝之功效[15-16]。茯苓和紫河车同为佐药，前者味甘性平，具有安神助眠，益脾宁心之功；
后者甘咸，可大补气血，主治虚损，劳热骨蒸。甘草味甘性平为使，可补中益气，调和诸药，使之气血调畅，阴阳得补，心神得安，肝气得疏，怫郁得解。
本研究观察组给予鹿角龟芍汤联合盐酸帕罗西汀治疗，对照组给予盐酸帕罗西汀治疗，结果显示，治疗8周后，总有效率观察组高于对照组；
HADM-17、SDS和MRS、改良围绝经期KI评分2组均较治疗前下降，且观察组低于对照组。说明鹿角龟芍汤联合盐酸帕罗西汀治疗围绝经期抑郁症效果更为显著，且改善抑郁及围绝经期症状更加明显，与刘志亮等[17]研究结论一致。分析其原因在于，鹿角龟芍汤方中紫河车所含活性物质具有类雌激素样作用，可刺激雌激素分泌，促进卵泡发育，延缓卵巢功能衰退，从而改善抑郁和围绝经期症状；
茯苓和柴胡等具有良好镇静作用，可通过调控单胺类神经递质代谢，抑制中枢神经系统，从而起到抗抑郁作用。此外，本研究结果显示，治疗期间，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义。说明鹿角龟芍汤联合盐酸帕罗西汀治疗围绝经期抑郁症患者未增加不良反应，提示该治疗方法安全性较好。
生殖内分泌激素紊乱是导致围绝经期女性产生抑郁的根本原因[18]。既往研究表明，血清促性腺激素水平升高，雌激素水平降低是围绝经期女性机体主要的生理变化[19]。此外，有学者提出，神经递质水平失衡也是诱导围绝经期女性抑郁的重要因素[20]，下丘脑、垂体和卵巢三者之间相互作用和影响，形成协调且完善的神经-内分泌系统，即下丘脑-垂体-卵巢(HPO)轴。本研究结果显示，治疗8周后，血清NE、5-HT、DA和E2水平2组均较治疗前升高，且观察组高于对照组；
血清FSH、LH和T水平2组均较治疗前下降，且观察组低于对照组。说明鹿角龟芍汤联合盐酸帕罗西汀治疗围绝经期抑郁症患者对改善神经递质和生殖内分泌激素具有明显作用。分析其原因可能与鹿角龟芍汤中白芍的主要成分白芍总苷对HPO轴及机体免疫功能可产生调节作用有关。有大鼠实验证实，HPO轴可影响性激素分泌，调节5-HT和DA等神经递质合成、释放，从而改善抑郁症状[21]。另外，柴胡和紫河车等提取物均具有保护神经细胞作用，可协同发挥抗抑郁效果，还可调节雌激素分泌，抑制卵巢功能衰退，纠正生殖内分泌激素紊乱，延缓疾病进展。
综上所述，鹿角龟芍汤联合盐酸帕罗西汀治疗围绝经期抑郁症效果显著，可明显改善抑郁及围绝经期症状，调节神经递质及生殖内分泌激素，且安全性较高。然而，本研究为回顾性研究，所得结论和内在作用机制仍需前瞻性细胞分子水平研究及动物实验研究进行深入探讨。
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