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王立莎 张 悦 水 波
湖北医药学院附属襄阳市第一人民医院(湖北 襄阳 441000)
乳腺癌为女性最常见恶性肿瘤之一，其发生率占全身恶性肿瘤的10.0%，并呈逐年递增与年轻化趋势[1-2]。资料显示，20%~30%的原发性乳腺癌存在人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)基因过度表达，可促进癌细胞的增殖、浸润和转移，加速病情进展，此类患者治疗难度大，复发率更高，早期检出及治疗对改善患者预后具有重要意义[3-4]。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)为目前临床广泛应用的恶性肿瘤筛查与诊断方法，其软组织分辨能力高，在乳腺癌诊断中具有良好效能[5-6]。新近研究指出，1.5T MRI检查参数能为乳腺癌的诊断和治疗提供依据，且与HER-2基因表达存在一定关系[7-8]。基于此，本研究尝试探讨1.5T MRI成像对HER2阳性乳腺癌的诊断价值及与抗HER2治疗反应性、生存周期的关系，旨在为HER2阳性乳腺癌的早期诊断和治疗提供参考。报告如下。
1.1 一般资料选取我院2015年8月至2017年12月65例HER2阳性乳腺癌患者作为HER2阳性组，65例HER2阴性乳腺癌患者作为HER2阴性组，另选择同期良性乳腺疾病患者65例作为对照组。对比3组年龄、体质量指数、婚姻状况、合并症、吸烟史、饮酒史，均无显著差异(P>0.05)。见表1。
表1 3组一般资料比较[n(%)]
1.2 选例标准
纳入标准：乳腺癌患者：符合乳腺癌诊断标准[9]，并经病理诊断确诊；
HER2阳性组HER2检查结果呈阳性，HER2阴性组HER2检查结果呈阴性；
女性；
检查前未接受放化疗或手术治疗；
自主行为能力良好，能配合完成研究；
患者知晓本研究，已签署同意书。对照组：符合乳腺良性肿瘤诊断标准[10]；
女性；
无胸部手术史；
自主行为能力良好，能配合完成研究；
患者知晓本研究，已签署同意书。
排除标准：先天性乳腺畸形患者；
合并其他恶性肿瘤者；
严重感染性疾病患者；
严重心脑血管疾病患者；
肺、肝、肾等重要脏器功能障碍者；
血液系统疾病患者。
1.3 方法1.5T MRI检查方法：所有受检者均于月经干净7 d后进行检查，检测仪器为佳能公司生产的Toshiba Vantage Elan 1.5T磁共振成像系统，受检者取俯卧位，双侧乳房悬垂于乳腺线圈中，行横轴位T1WI序列扫描，扫描参数：层间距1mm，层厚5mm，激励1次；
矢状位T2WI扫描，扫描参数：层间距1mm，层厚4mm，激励4次；
横轴位STIR扫描，扫描参数：层间距1mm，层厚5mm，激励2次，共扫描8个周期。将扫描图像上传至后处理工作站，以病灶最大、增强最显著区域作为选择感兴趣区，并避开囊变、液化、出血区域，系统自动获取时间-信号强度曲线，记录早期增强率(EER)、强化峰值(SImax)、达峰时间(Tpeak)、最大线性斜率(Slope)。
HER2阳性组治疗方法：所有患者均接受手术治疗，同侧腋窝前哨淋巴结活检阴性者免除淋巴结清扫。术后常规行DP方案化疗治疗：d1，静脉滴注多西他赛注射液(北京协和药厂，国药准字H20093744)，剂量75mg/m2；
d1~3，静脉滴注顺铂注射液(德州德药制药有限公司，国药准字H20023236)，剂量25mg/m2，21d为1个周期，连续治疗2个周期。采用曲妥珠单抗(F.Hoffmann-La Roche.Ltd，批准文号J20110020)进行抗HER2治疗，初次静脉滴注4mg/kg，维持剂量为2mg/kg，1次/周，连续治疗2个月。治疗结束后根据抗HER2治疗反应性分为完全病理缓解(pathological complate response，pCR)与非pCR，术后病理提示原发病灶无浸润性癌残留即可评定为pCR[11]。
1.4 观察指标(1)3组1.5T MRI检查参数。(2)1.5T MRI检查参数鉴别诊断良恶性乳腺疾病、HER2阳性与阴性乳腺癌的价值。(3)不同抗HER2治疗反应性患者1.5T MRI检查参数。(4)探究1.5T MRI检查参数与抗HER2治疗反应性的关系。(5)探究HER2阳性乳腺癌患者3年生存情况。
1.5 统计学方法数据处理采用SPSS 22.0软件，计数资料以例数描述，采用χ2检验，计量资料采取Bartlett方差齐性检验与Kolmogorov-Smirnov正态性检验，均确认具备方差齐性且近似服从正态分布，以平均数±标准差描述，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两组间比较采用LSD-q检验，两组间比较采用独立样本t检验，通过Logistic进行多因素回归分析，诊断效能分析采用受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线，获取曲线下面积(area under the curve，AUC)、置信区间、敏感度、特异度及cut-off值，不同诊断方案间曲线下面积比较采用DeLong检验，联合诊断实施Logistic二元回归拟合，返回诊断概率logit(p)，将其作为独立检验变量，均采用双侧检验，采用Kaplan-Meier曲线分析患者生存情况，Log-Rank检验，α=0.05。
2.1 3 组1.5T MRI检查参数HER2阳性组SImax、Tpeak较HER2阴性组、对照组低，且HER2阴性组低于对照组，EER、Slope较HER2阴性组、对照组高，且HER2阴性组高于对照组(P<0.05)，见表2。
表2 3组1.5T MRI检查参数比较
2.2 1.5T MRI检查参数诊断价值绘制SImax、Tpeak、EER、Slope鉴别诊断良恶性乳腺疾病、HER2阳性与阴性乳腺癌的ROC曲线，显示SImax鉴别诊断良恶性乳腺疾病的AUC最大，为0.821，截断值下诊断敏感度、特异度分别为77.69%、73.85%(P<0.05)；
Tpeak鉴别诊断HER2阳性与阴性乳腺癌的AUC最大，为0.833，截断值下诊断敏感度、特异度分别为76.92%、80.00%(P<0.05)。见表3~表4、图1。
图1 1.5T MRI检查参数诊断价值。注：左：1.5TMRI检查参数对良恶性乳腺疾病诊断价值；
右：1.5T MRI检查参数对HER2阳性与阴性乳腺癌诊断价值。图2 HER2阳性组3年生存率。图3 SImax、Tpeak、EER、Slope高危与低危患者生存曲线。
表3 1.5T MRI检查参数对良恶性乳腺疾病的诊断价值
表4 1.5T MRI检查参数对HER2阳性与阴性乳腺癌的诊断价值
2.3 不同抗HER2治疗反应性患者1.5T MRI检查参数pCR患者SImax、Tpeak高于非qCR患者，EER、Slope低于非qCR患者(P<0.05)，见表5。
表5 不同抗HER2治疗反应性患者1.5T MRI检查参数
2.4 1.5T MRI检查参数与抗HER2治疗反应性关系Logistic回归分析显示，SImax、Tpeak、EER、Slope与抗HER2治疗反应性显著相关(P<0.05)，见表6。
表6 1.5T MRI检查参数与抗HER2治疗反应性关系
2.5 HER2阳性组3年生存率随访3年，失访3例。完成随访的62例HER2阳性乳腺癌患者3年生存率为38.71%(24/62)，见图2。
2.6 生存分析根据1.5T MRI检查参数诊断HER2阳性与阴性乳腺癌的R截断值，将患者分为高危患者与低危患者。Kaplan-Meier曲线分析，SImax、Tpeak、EER、Slope高危患者3年生存率低于低危患者(χ2=9.705，P=0.002)，见图3。
MRI为临床诊断乳腺癌的常用方法，随着1.5T MRI的推广应用，该技术在临床中的应用越来越广泛[12-13]。MRI可通过时间-信号强度曲线对受检组织内血流动力学进行定量评估，其主要参数SImax、Tpeak、EER、Slope可准确反映出乳腺组织内血流变化，而血流变化差异是乳腺良恶性疾病的主要诊断指标[14-15]。因此1.5T MRI可通过观察SImax、Tpeak、EER、Slope变化对乳腺癌进行诊断。
全国彪等[16]研究指出，1.5T MRI在乳腺癌诊断中具有良好应用价值。罗红兵等[17]报道指出，MRI可为乳腺癌诊疗提供更多依据，且安全性高，是一种理想的诊断方式。本研究通过ROC曲线分析，发现SImax、Tpeak、EER、Slope鉴别诊断良恶性乳腺疾病的AUC均在0.75以上，其中SImax鉴别诊断的AUC高达0.821，具有良好诊断效能，与上述研究结果大致相符。近年来，HER2表达情况在乳腺癌发生发展中的作用越来越受临床重视，作为表皮生长因子受体家族的主要成员，HER2可调节细胞的生长、分化及凋亡，可促进组织恶性病变[18-20]。相关研究指出，HER2能促进蛋白水解酶分泌，刺激细胞的分裂行为，增强肿瘤细胞的运动能力[21-22]。国内外均有研究证实，HER2表达量越大，肿瘤细胞增殖速度越快，侵袭、转移能力越强[23-24]。本研究发现，HER2阳性乳腺癌患者的SImax、Tpeak低于HER2阴性患者，EER、Slope高于HER2阴性患者。提示HER2阳性与阴性乳腺癌患者病灶内血流动力学存在明显差异，我们推测可能通过1.5T MRI检查参数对二者进行鉴别诊断。为证实上述推测，我们采用ROC曲线对其进行分析，结果发现1.5T MRI检查参数在HER2阳性与阴性乳腺癌的鉴别诊断中同样具有良好诊断效能，尤以Tpeak鉴别诊断效能最佳，可为临床判断乳腺癌患者HER2表达情况提供参考。
对于HER2阳性乳腺癌的治疗，目前以化疗联合抗HER2治疗作为标准治疗方案，在降低HER2阳性乳腺癌复发和转移风险、改善患者预后方面具有重要作用[25-26]。若能应用影像学检查准确预测HER2阳性乳腺癌对治疗的敏感性，可辅助临床制定或调整治疗方案。pCR是实体肿瘤良好预后评定的重要指标，本研究发现治疗后qCR患者与非qCR患者的1.5T MRI检查参数存在明显差异，进一步通过Logistic回归分析，发现随着SImax、Tpeak降低和EER、Slope升高，HER2阳性乳腺癌患者的抗HER2治疗反应性逐渐降低。提示1.5T MRI检查参数与HER2阳性乳腺癌患者的抗HER2治疗反应性显著相关。本文认为，HER2对癌细胞的存在、增殖、分化具有调节作用，不同抗HER2治疗反应性患者的癌细胞生物学特征不同，病灶组织内的血流特征也存在一定差异，致使1.5T MRI检查参数与HER2阳性乳腺癌患者的抗HER2治疗反应性形成一定关系。我们通过随访研究发现，HER2阳性乳腺癌患者3年生存率较低，仅为38.71%，其中SImax、Tpeak、EER、Slope高危患者3年生存率明显低于低危患者。提示1.5T MRI检查参数在预测HER2阳性乳腺癌3年生存率方面具有一定潜力，其具体预测价值有待后续研究中深入探讨。
综上所述，1.5T MRI检查参数在乳腺良恶性疾病诊断方面具有较高应用价值，且能辅助临床疾病诊断HER2阳性与HER2阴性乳腺癌，且其参数变化与抗HER2治疗反应性、生存周期密切相关，具有较高临床应用价值。
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