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陈影影 杨花荣 吴云姣
延安大学附属医院，陕西省延安市 716000
慢性鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)是耳鼻喉科常见的一种慢性化脓性炎症，其发病部位在鼻腔和鼻窦。临床症状为鼻塞、流脓涕、头面部压痛、嗅觉减退等，持续时间超过12周。目前发病机制尚不完全清楚，常被认为与鼻窦上皮细胞屏障缺陷、致病菌和定植菌暴露增加以及宿主免疫系统失调等因素有关，临床上CRSwNP常常在治疗不彻底的情况下易复发，个别患者在根治的情况下仍然复发，加重了患者就医次数和延长了病程，甚者会出现严重的颅底及眶内炎症性并发症，可能危及生命安全，无论在经济还是心理上都给患者带来了一定的负担。因此CRSwNP的治疗也逐渐受到了越来越广泛的研究，现阶段主要为药物治疗、中医治疗、外科手术、生物制剂治疗等治疗方式。
鼻内镜手术已成为CRSwNP的首要治疗方式，但单纯手术治疗常常具有许多术后并发症，严重影响患者的预后，导致术后的复发率增高，因此常需要术前1～2周及术后3～6个月内辅以抗生素、激素、黏液促排剂等药物治疗，以此来提高预后，降低疾病远期复发率。
1.1 抗生素 临床上抗生素主要起抗炎的作用，无论是单纯保守药物治疗还是在鼻内镜手术前后，均需要使用抗生素，这对患者的临床症状和预后都有所提高。目前临床上常用有大环内酯类抗生素，其中小剂量克拉霉素和小剂量罗红霉素被证实能够有效提高CRSwNP的治疗效果，邱勋财[1]对功能性鼻内镜术后患者分组给予口服小剂量克拉霉素和单纯手术组，得出结论小剂量克拉霉素组有效率高，术后远期复发率降低。徐亿民[2]用小剂量罗红霉素治疗CRSwNP，证实论小剂量罗红霉素能有效改善患者的临床症状，提高治疗效果。
1.2 激素 糖皮质激素是临床上治疗CRSwNP的一线药物，起抗炎和抗水肿的作用，能够明显缩小鼻息肉的体积，为手术的顺利进行以及术后的预后打下良好的基础，研究表明[3]，皮质类固醇(包括全身性皮质类固醇和鼻用皮质类固醇)比其他激素药物的作用更明显、更强。临床上常用鼻用皮质类固醇，即鼻部激素喷雾剂，如曲安奈德鼻喷剂、丙酸氟替卡松鼻喷剂、糠酸莫米松鼻喷剂等，局部喷鼻相对安全，可减少全身不良反应，当存在大量息肉时，堵塞窦腔，局部应用激素难以充分进入鼻窦，常选择口服糖皮质激素联合局部激素喷雾治疗。蒋守喆等[4]通过给予鼻内镜手术患者鼻用糖皮质激素，证明鼻用激素喷雾能有效改善临床症状，提高预后，减少复发率。侯森[5]给患者口服甲基强的松龙，显著改善了鼻内镜术后鼻腔功能和黏膜重塑。
1.3 黏液促排剂 CRSwNP患者常伴有大量分泌物，且分泌物比较浓稠，不易引流。黏液促排剂可以稀释鼻腔和鼻窦的分泌物，促进分泌物的排泄，有助于缓解窦口的阻塞，改善鼻腔和鼻窦的生理功能。严华等[6]在手术前后使用桉柠蒎肠溶胶囊，可以明显促进鼻腔分泌物的排泄，有效地提高治疗效果，并降低鼻息肉的复发率。
中医认为，肺、脾、 肾三脏器主水代谢，三者失调均可导致鼻水化失调，引起鼻分泌物增多和黏膜肿胀，进一步加重病情，影响术后的恢复。中医将鼻息肉进行了辨证分型，分为湿热蕴结型及脾虚湿困型两大类，不同的分型治疗的方式不同，前者清化湿热、散结通窍，后者益气健脾、利湿通窍。刘元献等[7]证实了中医辨证论治联合鼻喷激素与现代医学治疗手段疗效相当。张维群[8]对脾气虚弱型慢性鼻—鼻窦炎伴鼻息肉鼻内镜术后患者予参苓白术散益气健脾治疗,不仅临床症状改善明显,并且对术腔黏膜的恢复有促愈作用。
在CRSwNP的患者中，长期炎症刺激、黏膜水肿和充血容易形成息肉和黏稠性分泌物。如果分泌物不能及时清除，可能会反复阻塞鼻窦鼻腔，难以排出，并且在鼻内镜手术后，鼻黏膜受到了一定程度的损伤，自洁能力被削弱，破损的黏膜细胞大量积累导致局部细菌繁殖、纤维组织的过度增殖，通常伴有急性呼吸道反应和鼻咽黏膜反应，在过度用力的情况下，例如打喷嚏或咳嗽，会增加术区出血的风险。鼻腔冲洗的作用就是借助外力及时排出难以自行排出的分泌物以及局部堆积的破损细胞，有研究[9]证明鼻内镜术后进行鼻腔冲洗可以显著减少CRSwNP患者术后出血，改善鼻腔粘连，有利于术后恢复。
手术是目前临床上治疗CRSwNP的主要治疗手段,也是近年来首要的治疗方式，因为鼻息肉以及合并的解剖异常影响到鼻窦的通畅引流，会引起嗅觉障碍、鼻塞、脓涕、头痛等临床症状,因此需要解除机械梗阻，通畅引流，才能从根本上解决问题。传统开放根治术难以实现精细的操作，多需将大部分切除中鼻甲和大范围刮除窦腔内的黏膜，严重破坏了鼻腔鼻窦的正常结构及生理功能，导致治疗效果差、创伤大，术后并发症多、恢复慢、易复发，现已被功能性鼻内镜手术取代。随着现代微创技术的不断发展和完善，鼻内镜手术在CRSwNP的治疗中成了首要治疗方法，陈平[10]的研究证明功能性鼻内镜手术较传统手术可以有效减少手术过程中的失血量，并促进术后鼻腔黏膜的恢复和预后。在功能性鼻内镜手术中，对中鼻甲的处理有不同的看法，既往多采用中鼻甲部分切除术，认为中鼻甲部分切除更有利于窦口的引流，但有研究[11]证明，保持中鼻甲的基本形态，减少对鼻腔正常组织黏膜的损伤，治疗效果更好，鼻腔功能恢复快。对于一些复杂的CRSwNP，如CRSwNP伴过敏性鼻炎和哮喘，还有研究[12-13]在鼻内镜手术基础上再行神经断开术来提高患者的满意度。
CRSwNP是一类高度异质性的疾病实体，其在免疫病理机制、病理转归和疾病预后上存在差异，在免疫表型上分为两类：第一种以Th2细胞反应、嗜酸粒细胞浸润为特征；
第二种以Th1/Th17细胞反应及非嗜酸粒细胞浸润为特征。据国外研究[14]，85% 的CRSwNP 特征是2型(Th2)炎症反应，伴有明显的嗜酸性粒细胞增多症，并且存在高水平的Th2细胞因子，包括 IL-4、IL-5、IL-13、IgE、Eos等，因此针对IL-4、IL-5 和 IL-13 以及 IgE受体的单克隆抗体成了CRSwNP创新治疗方法的靶点，其作用为通过阻断炎症因子的活性来达到治疗的目的。
针对CRSwNP中IL-4、IL-13、IgE和IL-5 的单克隆抗体中，其中Dupilumab是目前唯一获得美国食品和药物管理局(FDA)批准的用于治疗CRSwNP的生物制剂，作用于IL-4与 IL-13相同的α亚基，抑制IL-4 与IL-13的表达，减少局部IgE合成及2型炎症反应细胞的聚集[15]，两项3期研究纳入了724名难治性CRSwNP 患者，评估了Dupilumab皮下注射疗效，每2周或4周1次，持续24周或52周，两项研究均观察到，与安慰剂相比，实验组鼻息肉的大小和鼻塞评分显著改善，全身性皮质类固醇需要量减少了76%。Mepolizumab和Omalizumab也可能将会被批准用于CRSwNP，这是基于他们有希望的3期试验结果[16]。Mepolizumab已经完成了3期试验，受试者被随机分配到Mepolizumab皮下注射与安慰剂，早期结果显示，Mepolizumab治疗组的鼻息肉大小和鼻塞视觉模拟评分与安慰剂组相比有着显著差异[17]。Omalizumab已经完成了2项3期试验，受试者被随机分配到皮下注射Omalizumab与安慰剂组，结果显示与安慰剂相比，Omalizumab组的临床症状及生活质量均显著改善[18]。Benralizumab是一种单克隆抗IL-5Rα抗体，现在可用于治疗严重的嗜酸性粒细胞性哮喘，目前正在CRSwNP的2项3期试验中进行研究[16]。
基于已经进行的临床试验，生物制剂具有良好的安全性,但在评估Dupilumab治疗鼻息肉疾病的3期研究中，少数接受Dupilumab的受试者出现结膜炎、嗜酸性粒细胞增多、停药会导致症状恶化等情况[19]。强调生物制剂不是改善疾病的药物或治愈药物，可能还需要继续使用，目前尚不清楚在CRSwNP中维持益处的长期功效。故关于生物制剂长期应用中可能存在的安全性问题仍需要进一步研究证实。
确定哪些患者将成为从生物制剂中受益的一部分，了解与复发性疾病相关的危险因素非常重要。在一项包括45名接受鼻窦手术的CRSwNP患者的研究中[15]，二次手术的总体率约为19%。与二次手术相关的危险因素包括既往息肉切除术、阿司匹林加重的呼吸系统疾病 (AERD)、变应性真菌性鼻—鼻窦炎和哮喘，因此这些患者可能是生物治疗的良好候选者。此外，对于息肉量大者，需要全身用皮质醇激素，一旦停药，获益不会持续，并且有明显的不良反应的患者，想要避免手术或不符合手术条件的患者，生物制剂的出现也无疑给他们带来了更多的治疗选择。美国国立卫生研究院赞助的研讨会和欧洲过敏和气道疾病研究与教育论坛[20]为患者选择生物制剂提供了指导。对没有手术史的患者，则应符合以下标准中的4项(如果有手术史，则满足3项)：T2炎症的证据；
过去1年中2个或更多疗程的皮质类固醇；
生活质量显著受损；
显著的嗅觉丧失；
诊断为合并哮喘。虽然这些指南仅基于专家的意见，但这些标准有助于医生讨论生物制剂对个体患者的效用，但最终决定生物治疗是否适合患者，医生应与患者进行共同的决策对话，结合患者自身的疾病情况、治疗目标以及经济能力。
随着现代医学的不断进展，对疾病发病机制的掌握以及对不同临床类型的理解都有所提高，在CRSwNP治疗过程中，必须根据患者自身情况制定具体的治疗方案，个性化选择适当的治疗才能取得有效的效果，目前临床上首选鼻内镜手术及药物联合治疗。生物制剂作为一种新型治疗方式，特别是生物制剂Dupilumab，已经获得FDA批准用于治疗CRSwNP，无疑是给难治性CRSwNP患者带来了更多的选择。虽然目前医学研究在靶向生物治疗的开发方面取得了令人鼓舞的进展，但由于尚缺乏指导治疗选择的明确证据，其应用仍需要考虑多种因素，如疾病严重程度、药物或手术治疗的息肉复发风险、患者的目标、安全性和成本效益等，但相信随着生物制剂的不断发展，未来生物制剂治疗将会受益于更多的CRSwNP患者。
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