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时静祥，曹际森，张金卷，王毅军
白细胞介素（interleukin，IL）-22 属于IL-10 细胞因子家族，其主要由T 辅助22（T helper 22，Th22）、Th17、Th1 以及自然杀伤细胞等免疫细胞所产生，该细胞因子通过与跨膜的受体复合物白介素IL-22 受体（interleukin 22 receptor subunit alpha，IL-22R）及IL-10 受体2（interleukin 10 receptor subunit beta 2，IL-10R2）结合，进一步磷酸化信号转导和转录激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）3、STAT1 及促丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）等信号通路，激活或抑制靶基因而发挥生物学作用［1-2］。IL-22是组织对炎症反应的关键细胞因子，尤其在环境和宿主之间形成屏障的部位，如皮肤、肺和肠道［3-5］。IL-22 结合蛋白（interleukin 22 binding protein，IL-22BP）与IL-22R 具有高度同源性，IL-22 与IL-22BP 的亲和力远高于其与IL-22R的亲和力，因此两者的相互结合会抑制IL-22的生物学效应［6］。近年来，随着研究的深入，人们逐渐认识到IL-22BP在细胞因子调节方面的重要作用。本文对IL-22BP在炎症相关性疾病中的研究进展加以综述。
1.1 IL-22BP 的编码基因与蛋白结构 在IL-22R 被鉴定为IL-22 受体后，IL-22BP 随之被鉴定为IL-22R 的可溶性受体同系物。人类编码IL-22BP的基因IL22RA2定位于6号染色体，小鼠编码该结合蛋白的基因Il22ra2 定位于10 号染色体［1］。而编码IL-22R的基因，人类IL22RA1定位于1号染色体，小鼠Il22ra1 定位于4 号染色体［7］。这表明编码IL-22BP的基因可能是由于基因复制事件而产生的。IL-22是由具有分泌活性的146个氨基酸形成的蛋白质，由6个反平行α-螺旋构成的［8］。IL-22BP 分子质量约为24 ku，由2 个纤维连接蛋白Ⅲ结构域串联形成L形结构［9］。
1.2 IL-22与IL-22BP的结合 IL-22与IL-22R之间存在较高亲和力，两者结合比率为1∶1，而与IL-10R2 无明显亲和力［10］。IL-22BP 结合IL-22 的位点与IL-22R 重叠，可阻断IL-22 与IL-22R 的结合，从而抑制IL-22 的生物学效应［6］。有研究显示，IL-22 与IL-22BP 之间的解离常数为1 pmol，其与IL-22R 的解离常数为20 nmol；
2 种结合体相应的解离速率常数分别为4．7 d与7．4 min；
因此IL-22与IL-22BP的亲和力较与IL-22R 的亲和力高10 000 倍［11］。有研究表明，IL-22BP通过5个结合环与IL-22连接，类似于IL-10与IL-10R1之间的结合［9］。
1.3 IL-22BP 的细胞来源 IL-22BP 主要由免疫细胞产生，如树突状细胞（DC）［12］、嗜酸性粒细胞以及CD4+T 细胞等［13-14］。有文献报道，Il22ra2在正常小鼠脾脏和肠系膜淋巴结中高表达，在小肠和结肠中次之，而在胸腺、心脏、膀胱等其他组织中低表达［15］。DC细胞是IL-22BP最常见的来源细胞。有研究采用单细胞RNA 测序技术检测表明IL-22BP 是由胃肠道中不同DC 亚群产生的，并进一步揭示了其可由淋巴毒素β 对胃肠道孤立淋巴滤泡内的CD11c+DC 刺激而产生［12］。此外，角质细胞也可以产生IL-22BP，其亦可分泌IL-19、IL-20和IL-24等IL-10相关的细胞因子［16］。
1.4 IL-22BP 的分型 虽然小鼠和人类IL-22BP 生物学特性相似，但编码两者的mRNA 存在一些不同之处。人类有3种不同的IL22RA2 亚型（包括IL22RA2v1、IL22RA2v2 和IL22RA2v3），但小鼠仅有一种与人类亚型2相对应的Il22ra2 mRNA［17-18］。在蛋白水平，人类IL-22BP 亦具有3 个亚型，分别为IL-22BPi1、IL-22BPi2及IL-22BPi3；
IL-22BPi1改变IL-22信号的能力较弱，主要原因在于其mRNA中存在外显子3，外显子3 可以抑制其分泌而导致其浓度不足；
IL-22BPi2 与IL-22 的结合能力较强，其亲和力较IL-22R 高20～1 000 倍；
IL-22BPi3与IL-22的亲和力与IL-22R类似［17］。
1.5 IL-22BP 表达的调节 有文献表明，维甲酸能够促进DC中IL-22BP的表达，从而参与肝病及银屑病细胞因子的调控［19-20］。另有文献表明，前列腺素E2在体外可抑制IL-22BP表达；
小鼠皮肤炎症模型中IL-22BP 蛋白表达水平降低，抑制前列腺素E2可以提高IL-22BP蛋白表达水平，从而减轻炎症［21］。在小鼠胃肠道中定植的微生物能够诱导IL-22 的产生，而IL-22BP水平不受共生微生物的影响［22］。另有研究显示，炎症小体激活后，炎症小鼠小肠中Il22ra2 水平降低［23］。此外，Huber 等［24］研究显示，核苷酸结合寡聚化结构域、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1 和IL-18 均可下调IL-22BP 蛋白的表达。
机体的多种组织是IL-22-IL-22BP 复合物的靶器官，但目前研究较多的是皮肤、胃肠道、肝脏、肺和中枢神经系统。由于IL-22具有促炎及抗炎的双重作用，因此，作为其抑制体的IL-22BP亦具有双重作用，具体的作用方式取决于所处的微环境。
2.1 皮肤病 皮肤的角质细胞对IL-22 刺激高度敏感，IL-22会促进角质细胞中抗菌分子、增殖标记物和迁移蛋白的表达［25］。有研究显示，在银屑病患者中，IL-22可促进角质细胞增殖和移动，抑制该细胞由真皮到表皮的分化，这种上皮重塑以及抗菌肽和趋化因子的诱导可促进炎症［26］。另有研究表明，与健康对照组相比，银屑病患者IL-22 水平升高，IL-22BP 水平下降；
此外，银屑病皮损部位IL22RA2水平低于非皮损部位［1，27］。这提示IL-22BP 水平降低和IL-22 水平升高协同加重银屑病患者皮肤的炎症状态。在咪喹莫特诱导的皮肤炎症小鼠模型中，敲除IL-22BP 基因或给予IL-22BP 抗体后小鼠炎性相关细胞因子（如IL-1b、IL-17a及IL-19等）的表达水平明显升高，经重组IL-22BP-Fc 融合蛋白治疗后小鼠炎性细胞因子的表达水平降低，且疾病的病理学改变减轻［27-28］。Brunner等［29］研究表明，IL-22在特应性皮炎的发病过程中起促炎作用，患者皮损组织中IL-22 基因和蛋白表达水平明显升高；
而IL-22BP可以抑制IL-22的表达，从而改善患者的炎症状态。以上研究均表明IL-22BP 在炎性皮肤病中起到保护性的抗炎作用。
2.2 胃肠道疾病 由于胃肠道DC 是IL-22BP 的主要来源，目前对于其在胃肠系统中作用的研究较为深入。在正常的胃肠道，Peyer’s 斑上皮内的DC 产生IL-22BP 来对抗IL-22所诱发的生物学反应，从而使胃肠道卵泡相关上皮内局部黏蛋白和抗菌肽处于较低水平；
而缺乏IL-22BP的小鼠这两种蛋白的表达水平均明显升高［30］。此外，胃肠道DC 所产生的IL-22BP 也是机体脂质代谢的重要调节器。Guendel 等［12］研究表明，与野生型小鼠相比，缺乏IL-22BP 的小鼠对长链脂肪酸的摄取减少，导致血清中游离脂肪酸水平以及机体脂肪含量下降。Sabihi 等［22］研究显示，IL-22 轴调节肠道微生物群的平衡，IL-22 缺乏小鼠出现了胃肠道菌群失调，而IL-22BP缺乏小鼠肠道微生物群无明显变化。
IL-22-IL-22BP 复合物在胃肠道炎性疾病中起重要作用。有研究显示，克罗恩病和溃疡性结肠炎患者炎症组织中IL-22BP 水平高于正常组织，且患者的血清IL-22BP 水平高于健康对照组，高水平的IL-22BP 抑制了IL-22 对于胃肠道上皮细胞的保护作用［5］。另有研究表明，IL-22 缺失小鼠对右旋糖酐硫酸钠介导的结肠炎的易感性增加；
相反，IL-22BP缺失小鼠对此种结肠炎的易感性无明显变化；
主要原因在于该型结肠炎发病期间IL-22BP 的表达水平较低，难以影响IL-22所介导的保护作用［1，31］。
IL-22BP 在结直肠癌中亦发挥重要作用。首先，IL-22在结直肠癌的发生发展中具有双重作用，其在早期具有保护作用，有助于维持屏障完整性和减轻炎症，从而抑制肿瘤的产生；
此后，在上皮的修复过程中，可促进细胞增殖，促进肿瘤进展；
而IL-22BP 通过抑制IL-22 在结直肠癌中发挥保护作用［24，32］。其次，Kempski等［33］研究表明，人结直肠癌组织中IL-22BP 蛋白表达水平低于正常组织，且IL-22BP 蛋白低表达患者的预后较差；
淋巴毒素可以诱导DC 产生IL-22BP，抑制淋巴毒素可增加野生型小鼠的肿瘤负荷，但对IL-22BP缺陷小鼠无明显影响；
以上研究表明IL-22BP与结直肠癌的发生发展及预后存在相关性。
2.3 肝病 Stoy等［34］研究表明，在酒精性肝炎患者中，低IL-22BP 水平者疾病严重程度更重，1年病死率更高，可能的原因在于低水平的IL-22BP会导致IL-22R表达水平降低，从而影响IL-22 所介导的肝细胞的保护作用。另有文献显示，与野生型小鼠相比，IL-22BP 缺乏小鼠CXC 趋化因子配体10（CXCL10）的表达水平更高，CXCL10可导致炎性细胞聚集到肝脏加重炎症，抑制CXCL10 表达可逆转此现象，提示IL-22BP对于肝脏的缺血再灌注损伤以及对乙酰氨基酚诱导的急性肝损伤具有保护作用［35］。Schwarzkopf 等［36］研究表明，高IL-22水平和低IL-22BP水平与慢加急性肝衰竭和肝硬化患者病死率呈正相关，进一步研究表明IL-22BP可抑制肝衰竭及肝硬化患者促炎介质（如肿瘤坏死因子α及CXCL10）等的产生。随着慢性丙肝患者肝纤维化程度加重，肝组织中IL-22BP 水平升高，且IL-22BP 与IL-22 的比值与肝纤维化程度呈正相关，提示IL-22BP可通过加重肝纤维化程度发挥致病作用［37］。因此，IL-22BP在肝病中可发挥保护及致病的双重作用，具体作用方式依赖于疾病模型及所处的免疫环境。
2.4 肺部疾病 目前大多数研究表明IL-22BP 在肺部炎症疾病中发挥致病作用。有文献显示，与野生型小鼠相比，IL-22BP 缺失小鼠对肺炎链球菌感染具有更强的抵抗力，并且存活时间更长［18］。Hebert等［23］研究表明，小鼠感染流感病毒期间肺部IL-22 水平升高，IL-22BP 水平降低；
IL-22BP 缺失小鼠体内生物活性IL-22 水平增高可减轻炎症，并进一步增加肺部紧密连接，从而减轻小鼠肺部损伤。Abood等［38］研究显示，IL-22BP 在小鼠流感病毒和肺部细菌双重感染期间发挥促炎作用，IL-22BP缺失小鼠通过改善紧密连接功能、促进脂质运载蛋白2生成以及降低膜通透性等机制来提升肺部对双重感染的抵抗作用。
2.5 中枢神经系统疾病 目前IL-22BP 在中枢神经系统疾病中的相关研究较少。Lindahl 等［39］研究显示，在体外实验中，多发性硬化症患者脑脊液中IL-22BP水平与疾病的严重程度呈正相关；
在体内实验中，与野生型小鼠相比，IL-22BP缺乏小鼠的疾病严重程度明显降低，其主要通过提升干扰素γ的水平发挥致病作用。
目前将IL-22BP 作为药物靶点的研究较少。有研究显示，在小鼠败血症模型中，注射IL-22BP 抗体可减轻疾病的严重程度［1］。另有研究表明，IL-22BP 的药理修饰可能是抑制肝硬化进展的有效策略［40］。再者，因IL-22BP 与IL-22 结合的结构已被阐明，可设计一个小分子来阻断两者的相互作用［9］。将IL-22BP 作为药物靶点时应充分考虑到IL-22-IL-22BP 轴的平衡。过高的IL-22BP 水平可能会产生严重的不良反应；
而较低的IL-22BP 水平可能会促进肿瘤的产生，尤其是结直肠癌［24］。
IL-22BP 亦可作为一种潜在的生物标志物，用于判断不同疾病的预后。例如，从炎性肠病患者活检中分离出的T细胞和DC中未检出IL22RA2，则表明抗肿瘤坏死因子α的治疗对患者有效［15］。IL-22BP 还可用于判断结直肠癌患者的预后，IL-22BP高表达者的生存期较低表达者更长［33］。
IL-22BP通过与IL-22结合抑制其表达来发挥维持机体免疫稳态的作用。目前有关IL-22BP功能的研究尚不全面，了解IL-22BP 转录和转录后的确切调节机制，以及IL-22BP和IL-22之间免疫微环境的相互作用是今后两个重要的研究方向。相信随着实验和临床研究的进一步深入，IL-22BP 有可能成为临床诊断和治疗的良好靶标。
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