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徐修云，周燕，呼慧莲，戴毅敏
作者单位：210008 江苏 南京，南京大学医学院附属鼓楼医院妇产科
子痫前期是累及全身多个脏器、系统的疾病，是导致母儿严重并发症和死亡的主要原因之一。在临床上，患有系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征等自身免疫性疾病的患者并发子痫前期的风险较高，需要尽早诊治[1]。病理性自身抗体参与自身免疫性疾病的发病和组织损伤的过程，也是临床诊断免疫性疾病的基础。我国2020年妊娠期高血压疾病诊治指南建议有条件的医疗机构应给早发子痫前期、重度子痫前期、HELLP综合征患者检查系统性免疫性疾病的相关指标[2]。但是相关自身抗体(以下简称自身抗体)检测费用高，而自身免疫性疾病的发病率低，如何进行高效筛查，缺乏临床证据支持。本文拟以早发子痫前期患者为研究对象，寻找自身免疫性抗体阳性者的高危因素，为临床聚焦筛查人群提供依据。
1.1 资料和分组
回顾性分析2017年1月至2020年12月在南京大学医学院附属鼓楼医院分娩的早发子痫前期并接受自身抗体检测的198例孕妇的病例资料。纳入标准：终止妊娠时孕周为20～34周，重度子痫前期，单胎，行自身抗体筛查[包括抗心磷脂抗体(anticardiolipin antibody,ACA)、β2糖蛋白、抗核抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗Ro-52抗体、抗sm抗体、抗dsDNA抗体、抗组蛋白抗体、抗AMA-M2抗体、抗PCNA抗体、抗Jo-1抗体、抗核小体抗体、类风湿因子]。排除标准：既往诊断为自身免疫性疾病，双胎，慢性高血压,慢性高血压并发子痫前期,未行抗体筛查者。
至少有一种自身抗体检测呈阳性者为阳性组(41例)，其余为阴性组(157例)。比较两组孕妇的一般资料、血压、实验室检查结果等相关指标。
1.2 诊断标准和定义
子痫前期、糖尿病诊断参照中华医学会相关指南。早发子痫前期指子痫前期、终止孕周小于34周者[2]；
胎儿生长受限是指超声估计胎儿体重小于对应孕龄体重第10百分位数[3]；
糖尿病包括妊娠期糖尿病和妊娠合并糖尿病[4]；
不良妊娠结局史包括：自然流产、死胎(≥20周)、死产(≥28周)、妊娠期高血压疾病、胎儿生长受限或小于孕龄儿分娩史、胎盘早剥史。
1.3 实验室检查方法
由本院检验科以免疫印迹法进行自身抗体检测，ACA IgG、ACA IgM、β2糖蛋白以酶联吸附法(ELISA)法检测(欧蒙公司)，按说明书进行操作。
1.4 统计学方法
2.1 一般资料
选择早发子痫前期患者259例，接受自身抗体检测221例，筛查率85.3%。符合纳入和排除标准者共198例，阳性组41例(20.7%)，阴性组157例(79.3%)。两组孕妇的年龄、分娩孕周、辅助生殖、糖尿病、入院时收缩压、舒张压等一般情况，以及胎盘早剥、HELLP综合征发生率等妊娠结局指标相比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。但在阳性组中，不良妊娠结局史、本次妊娠并发胎儿生长受限者占比明显高于阴性组，有死胎死产史的阳性率也显著高于阴性组，差异均有统计学意义(P<0.05)；
两组间，此次妊娠期发生死胎-死产者的比例相比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见下页表1。
表1 两组孕妇一般资料比较例(%)]
2.2 两组实验室检查结果比较
两组的白细胞计数、血红蛋白、谷丙转氨酶、乳酸脱氢酶、肌酐、24 h尿蛋白定量等指标进行比较，差异无统计学意义(P>0.05)。阳性组血小板计数显著低于阴性组，血小板计数<125×109/L者的占比显著高于阴性组，差异均有统计学意义(P<0.05)。尽管两组乳酸脱氢酶均数差异无统计学意义，但阳性组乳酸脱氢酶>600 U/L者显著高于阴性组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见下页表2。
表2 两组实验室检查结果比较例(%)]
2.3 早发子痫前期孕妇自身抗体阳性的预测因素分析
将胎儿生长受限、不良妊娠结局史、血小板减少(<125×109/L)、乳酸脱氢酶>600 U/L这几项指标纳入建立的早发子痫前期自身抗体阳性危险因素模型，采用二元Logistic回归进行多因素分析。结果显示，胎儿生长受限、不良妊娠结局史、血小板减少(<125×109/L)是早发子痫前期者自身抗体筛查阳性的独立危险因素，分别增加3.568、2.848、2.973倍的阳性风险。详见下页表3。
表3 二元Logistic回归分析早发子痫前期孕妇自身抗体阳性的危险因素
2.4 自身抗体筛查阳性的分布情况
抗体筛查阳性患者共计41人，以抗核抗体和抗Ro-52抗体最常见，其中抗核抗体阳性者21人次，抗Ro-52阳性者14人次，ACA阳性者8人次，β2糖蛋白阳性者4人次。单独一种阳性者26人，2种阳性者9人，3种及以上阳性者6人。
3.1 子痫前期中自身免疫性疾病的发生情况
自身免疫性疾病种类多，在人群中的发生率大约在3%～9%，女性和男性的比例(2.4～2.7)∶1，年龄越大，发病率越高，严重影响女性的生育健康。在育龄期妇女中，自身免疫性疾病总的发生率约为0.5%～2.0%[5]。
在妊娠妇女中，自身免疫性疾病的首次诊断率为3.87%，其中，2/3为未分化结缔组织病。相反，患有自身免疫性疾病者，子痫前期或胎儿生长受限的发生率可达25.3%，小于孕龄儿的发生风险增加3.1倍。近年来，越来越多证据提示，免疫性疾病自身抗体阳性与子痫前期的发生风险具有相关性。而与晚发子痫前期相比，合并免疫性疾病更是早发子痫前期的高危因素[6]。ACA阳性的重度子痫前期患者的发病、分娩孕周均更早，有着更严重的疾病进程，故Zemet R等[7]建议在早发子痫前期中推广行ACA的筛查。Marchetti T等[8]对既往半年有子痫前期的患者行ACA和β2糖蛋白及狼疮抗凝物的检测发现，β2糖蛋白与重度子痫前期相关，与子痫前期的相关性不明显，提示与疾病的严重程度相关。罗世福等[9]的病例对照研究显示症状较重的早发子痫前期组自身抗体阳性率为35%，正常妊娠晚孕组自身抗体检出阳性率7.14%，前者发生率高，建议给早发子痫前期孕妇进行自身抗体的筛查，尤其是小于孕32周者。在本回顾性研究中，当分娩孕周中位数为30周、单胎早发子痫前期孕妇自身抗体的筛查率为85.3%的情况下，至少一个抗体阳性者占20.7%(41/198)。但是因我院同期晚发子痫前期患者检测数据不足，故而缺乏同期晚发型子痫前期数据的对照，无法凸显出自身抗体对于早发子痫前期的更高的筛查意义，这也是本文的不足。
3.2 早发子痫前期自身抗体筛查阳性的高危因素
ANA、Ro-52等抗体广泛存在于干燥综合征、系统性红斑狼疮等风湿自身免疫性疾病中，而这部分阳性患者的胎儿生长受限、小于孕龄儿的发生率增高，并且母儿不良结局发生率与抗体滴度呈正相关[10]。一项关于英国人群的研究发现，有不良分娩结局者，自身免疫性疾病发生风险增加3.2倍，其中死胎死产不良妊娠史的相关风险最高，而最相关的疾病为系统性红斑狼疮及抗磷脂综合征[11]。Saha SP等[12-13]研究显示在重度子痫前期人群中行ACA检测阳性率8.5%，而在有反复流产、FGR、子痫前期病史等不良分娩结局史的人群中阳性检测率达到10%～46.87%。Spinillo A等[14]研究同样发现早期首次发现的自身免疫性疾病与子痫前期、胎儿生长受限的发生率高度相关，推荐在有子痫前期并发胎儿生长受限的患者中积极行自身免疫性疾病筛查。本文研究数据显示既往有不良妊娠结局史者、并发胎儿生长受限者为其自身抗体阳性的独立危险因素，与既往研究一致。而此次妊娠期间的死胎死产发生率差异无统计学意义，与此次入组均为早发子痫前期有关，而既往死胎死产史在两组中是有差异的，但是因为样本量过少，未进一步纳入独立高危因素的二元Logistic分析中。另外，本文还发现血小板减少为自身抗体阳性的独立危险因素，风险增加2.973倍。分娩时，无并发症的妊娠女性的血小板计数90%以上≥150 000/uL[15]，对于有血小板减少的妊娠期女性，尤其是持续减少的女性，需积极寻找原因。在詹钟平等[16]研究孕期初发系统性红斑狼疮的患者，主要表现之一即是血小板减少，且有学者认为血小板减少为首要表现[17]。而孕期初发的系统性红斑狼疮患者疾病活动度更高，最终不良结局发生率更高。而血小板减少与更大程度的器官损伤相关，更能反映疾病更活跃[18]。妊娠女性中，由于自身免疫性疾病所致的血小板减少常是偶然发现，推荐积极进行自身抗体筛查。
3.3 孕期筛查自身抗体的意义
自身抗体对于自身免疫性疾病的诊断及病情评估具有重要意义。但是，抗体阳性存在并不意味着就能诊断自身免疫性疾病，也不能依据抗体的种类预测患者的临床结局。很多自身抗体可早于临床表现多年出现，并具有一定预测价值[19]。有研究表明，从发现抗核抗体阳性到临床出现系统性红斑狼疮的症状需要(5.6±4.7)年，获得临床诊断需要(8.7±5.6)年，说明这是一个抗体积聚、渐进性的过程[20]，需要持续随访。如果筛查发现抗体阳性，并诊断为自身免疫性疾病，说明诊断及时；
但从抗体发生的自然过程来看，则该诊断很可能已经延迟。若不能诊断为自身免疫性疾病，则需要在12周以后复查以进一步确诊；
若仍不能诊断，今后需要定期随访以早期诊断，及时治疗。但另一方面，要考虑到抗体筛查的假阳性结果给孕妇带来的不必要的担心和后继不必要的检查，当前还没有解决方案。对高危人群进行筛查相较于普筛的性价比可能会更高，但需要前瞻性临床证据的支持。此外，本研究没有将自身免疫性疾病常见的关节痛、发热、皮疹等临床表现纳入分析，因为孕产妇出现这些表现并不罕见和特异，容易忽略，利用病史和客观指标进行预测更具有实用性。同时没有将诊断为免疫性疾病作为终点进行预测，源于难以获得抗体阴性人群产后12周的抗体复查结果。
综上，本研究认为具有不良妊娠结局史、并发胎儿生长受限、血小板计数<125×109/L等高危因素的早发子痫前期孕产妇，应注意免疫性疾病相关自身抗体筛查。
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