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罗凌波，穆杨，杨菁
(武汉大学人民医院生殖医学中心，武汉 430060)
不育症是指规律性生活下未采取避孕措施一年以上而未怀孕[1]，在我国不孕症的发病率约为15%，其中男性因素占比约为50%[2]。其致病因素包括许多方面，理化因素如电离辐射、重金属等，不良生活习惯如吸烟、饮酒等，遗传因素如染色体数目和结构异常，睾丸结构与功能异常如精索静脉曲张和输精管梗阻等[3]。然而随着生活水平的提升，男性精液质量逐年下降引起了我们的关注，在这之中，内分泌代谢改变起着重要的作用，肥胖、糖尿病和甲状腺疾病均可能导致男性精液质量的下降。在本综述中，我们将着重探讨内分泌代谢相关疾病与男性不育症之间的关系，从而深化对男性不育病因的认识，为男性不育症的治疗指引方向。
一、肥胖
我国约30%成年人超重，其中达到肥胖标准者约12%[4]。肥胖常伴随着许多并发症，如高血压、冠心病、2型糖尿病、运动系统损伤、癌症等，而肥胖与男性不育症之间的联系早已被密切关注。吴霞等[5]进行了一项纳入4 366例不育男性的研究，探究体质量指数(BMI)与男性精液质量之间的关系，发现随着BMI上升，精子的浓度、活动度明显降低，男性生育能力明显下降。表明肥胖是男性不育症的一个重要致病因素。
肥胖导致男性生育功能下降的原因十分复杂，除了肥胖导致的睾丸自身功能障碍外，其对性激素水平的改变也不可忽视。肥胖还会引起全身及睾丸组织局部炎症反应、内质网应激、自噬及细胞凋亡进而影响男性生育能力。此外，肥胖导致的机体代谢紊乱、脂肪因子分泌异常也是肥胖介导男性不育的重要原因。
肥胖患者性激素水平较正常男性有明显改变。一项研究纳入了131例肥胖男性和160例正常体重男性，比较两组间性激素水平的差异，结果发现肥胖男性血清睾酮(T)和黄体生成素(LH)水平明显降低，雌二醇(E2)水平明显升高，表明肥胖导致的性激素分泌紊乱是男性不育的重要原因[6]。这与肥胖患者外周芳香化酶水平升高有密切关联。肥胖患者前列腺素E2(PGE2)水平升高，PGE2经前列腺素转运体(Prostaglandin transporter，PGT)转入细胞后与前列环素受体(prostaglandin E receptor，EP)结合，激活cAMP/PKA/CREB(cAMP-response element binding protein，cAMP应答元件结合蛋白)通路，上调编码芳香化酶基因CYP19表达[7]，进而升高血液芳香化酶浓度。芳香化酶可以将睾酮转化为雌激素，导致外周睾酮含量减少，升高的雌激素可负反馈抑制下丘脑-垂体-性腺轴，减少睾丸间质细胞中的睾酮合成。
除了通过影响性激素的分泌降低男性生育力外，肥胖还会导致睾丸炎症和内质网应激，进而导致睾丸细胞自噬和凋亡，从而导致不育症。肥胖男性血液内肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素6(IL-6)、C反应蛋白(CRP)水平均较正常男性明显升高[8]，表明肥胖会促进全身炎症反应。肥胖患者全身各处炎症反应都会加剧，例如心肌、骨骼肌、肠道等，睾丸也同样不可避免。夏俊等[9]研究发现，肥胖大鼠睾丸中核因子κB(NF-κB)、IL-6水平明显升高，而睾丸组织自噬水平也明显提高，表明肥胖会通过造成睾丸局部炎症和自噬，进而导致精液质量下降。肥胖导致的内质网应激过度激活，引发未折叠蛋白反应(unfolded protein response，UPR)也会导致睾丸细胞凋亡[10]。我们的先前研究发现，高脂饮食喂养后小鼠睾丸组织自噬显著激活，而羟氯喹和3-甲基腺嘌呤(3-Methyladenine，3-MA)处理均可以抑制高脂饮食导致的精子自噬[11]。
过度肥胖时脂肪因子如瘦素(leptin)和补体C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白(C1q/TNF-related proteins，CTRPs)家族等的变化也会对睾丸功能有一定的影响。
血清中瘦素水平与脂肪组织质量成正比，瘦素作用于瘦素受体，调节机体代谢。当血清中瘦素水平超过阈值时，就会出现瘦素抵抗现象，意味着瘦素受体的敏感性下降。细胞因子信号抑制因子3(suppressors of cytokine signaling 3，SOCS3)在瘦素抵抗的过程中起着重要作用，当血清瘦素水平升高时，SOCS3蛋白会激活诱导瘦素抵抗[12]。SOCS蛋白家族是JAK-STAT通路抑制剂，D’Cruz等[13]曾发现JAK/STAT通路在人类精子中表达十分活跃，因而我们推断瘦素可能通过SOCS3蛋白来抑制JAK/STAT通路进而改变肥胖男性的生育能力。
脂联素是一种由成熟脂肪细胞分泌的脂肪因子，与TNF-α具有密切同源性。以往的研究表明，脂联素参与了一系列疾病和病理过程，如胰岛素抵抗、糖尿病、代谢综合征和心力衰竭[14]。研究人员发现脂联素可以激活AMPK信号通路，减少特异性蛋白1(specificity protein-1，SP1)从胞浆转位至胞核，进而下调下丘脑GT1-7细胞中促性腺激素释放激素(GnRH)上游基因KISS1的表达，从而减少GnRH合成[15]。脂联素还可以减轻小鼠睾丸自噬、内质网应激和氧化应激，保护睾丸功能，从而保护男性生育能力[16]。
CTRPs是一个进化上高度保守的蛋白家族，是脂联素的旁系同源物。我们的一项前期研究发现，CTRP3治疗可以通过激活Sirtuin1基因抑制睾丸内质网应激，从而改善高脂饮食诱导的肥胖小鼠的生精障碍[17]。
二、糖尿病
糖尿病是另一种会损害男性生育能力的内分泌代谢疾病。一项系统评价纳入了32 篇临床研究和165 篇动物研究，认为高糖会通过氧化应激、表观遗传学、新生血管生成障碍等机制影响男性生育功能[18]。尽管糖尿病的发病高峰期仍是40岁以后的中老年人，但青壮年糖尿病患者比例也在逐年增高[19]。因此，糖尿病导致的精液异常也应该受到足够的关注。
精子发生过程依赖支持细胞产生的乳酸来供能，葡萄糖经葡萄糖转运蛋白(GLUT)转至支持细胞中，经糖酵解途径产生乳酸，后通过单羧酸转运蛋白(MCT)将乳酸转至细胞外从而为生精细胞减数分裂为精子供给能量[20]。因此，当糖尿病患者乳酸脱氢酶活性降低时[21]，男性生育能力也会明显下降[22]。此外，大量证据表明糖尿病与GLUT1和GLUT4密切相关，通过影响支持细胞摄取葡萄糖，影响精子发生[23-24]。
糖尿病患者体内雄激素水平也会下降，这可能与糖尿病患者睾丸间质细胞数量减少、间质细胞中的脂肪滴和液泡数量增加有关，而下丘脑-垂体-性腺轴(HPG)的抑制是糖尿病患者睾酮水平下降的另一重要原因[25]。
糖尿病患者体内氧化应激相关指标会升高，代表其体内氧化应激水平加剧[26]，活性氧(ROS)水平明显升高。尽管有证据表明ROS在精子发生过程中起到重要作用，ROS诱导精蛋白中半胱氨酸残基之间形成的二硫键是分裂前期核染色质凝聚的关键因素[27]，但是过多的ROS却可能会对生育能力造成不利影响[28]，ROS对精子的损伤主要是通过对脂质和DNA的损伤实现的[29]。脂质是细胞膜的重要成分，当ROS浓度升高时，细胞膜上多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids，PUFAs)的电子就会转移至ROS，导致过氧化脂质的形成，进而降低细胞膜流动性，影响精子活力[30]。ROS对DNA的影响已被熟知，ROS会直接攻击精子的DNA和碱基，造成点突变、染色体位移、断裂等损害，ROS还会攻击精子Y染色体，导致AZF片段微缺失，进而导致无精子症的发生[31]。
除了糖尿病导致的睾丸局部氧化应激加剧，研究发现糖尿病患者睾丸表观遗传学也可能会改变，从而影响精子发生，这一现象可能与精原细胞转座因子被激活有关。转座因子是细胞中可以改变位置的一段DNA序列，而这一现象被称为转座，转座可能带来基因的激活、沉默、缺失等，在精子发生的过程中，转座因子通常会被沉默。然而，在糖尿病模型动物上，转座因子沉默的缺失却会导致不育症的发生，这可能与DNA甲基转移酶3L(DNMT3L)的功能缺失有关[32]。糖尿病与DNMT3L基因异常关系密切[33]，研究人员发现DNMT3L促进甲基化，进而沉默转座因子，而DNMT3L敲除小鼠表现为同源染色体无法对齐并形成联会复合体，精子发生停滞，进而导致不育症[34]。除此之外，非编码RNA，例如microRNA、siRNA等，也会通过改变表观遗传学进而影响精子发生[32]。
血管内皮生长因子(VEGF)是血管生成的关键因子，VEGF改变是糖尿病视网膜病变的主要原因之一。2018年的一项研究发现，糖尿病大鼠睾丸中PI3K/AKT通路被抑制，导致睾丸中VEGF表达量下降，从而使得睾丸微循环受损，表现为睾丸血流速度减慢和血管面积减少[35]。这表明糖尿病伴随的睾丸血管病变也可能是导致男性不育症的主要原因。
三、甲状腺疾病
肥胖和糖尿病是与男性不育症联系最为紧密的内分泌代谢疾病，但是近年来甲状腺疾病与男性不育症之间的关系也受到了足够的重视[36]。甲状腺激素T3和T4会通过多种途径影响男性生殖功能。T3可以进入胞核，与甲状腺激素受体结合，促进基因转录和蛋白质翻译。短期内T3会促进LH刺激的睾丸间质细胞睾酮分泌，但T3长期作用又会抑制这一过程；
除了间质细胞，研究人员还发现T3会通过调节细胞周期蛋白酶抑制因子p27Kip1和p21Cip1，从而抑制睾丸支持细胞在青春期时的增殖；
T4可以与细胞质中的受体结合，通过上调环磷酸腺苷(cAMP) 合成和Ca2+释放最终增强精子活力[36]。因此，甲状腺激素分泌异常时，男性生育能力就可能会受到影响。
男性甲状腺功能亢进(甲亢)患者生育能力明显下降，甲亢患者精液中精子浓度和活动度均明显下降[37]。除了精液参数，研究人员发现甲亢患者性功能障碍的比例较高，这可能与甲亢患者体内一氧化氮(NO)合成减少和睾酮水平下降有关[38]。而在经过治疗后，大多数病例精液参数可以恢复到正常水平[36]。
除了甲亢，甲状腺功能减低(甲减)后男性生育能力也会受到影响。使用丙硫氧嘧啶诱导的甲减大鼠精液体积、储精囊重量、黄体生成素、睾酮水平显著下降，精子畸形率明显升高，提示其生育功能明显下降；
丙硫氧嘧啶处理后的大鼠睾丸内过氧化氢酶活性降低，而T3处理后过氧化氢酶活性升高，提示甲减通过诱导睾丸内氧化应激水平升高从而导致不育症的发生[39]。
四、总结
男性不育症近年来备受关注，内分泌代谢疾病在其中起到了十分重要的作用。肥胖患者外周芳香化酶含量升高，使得睾酮转化为雌激素，肥胖还会介导炎症和内质网应激，并改变脂肪因子如瘦素和CTRP3分泌从而影响男性生育能力。糖尿病患者睾丸糖代谢异常，间质细胞功能异常，氧化应激水平加剧，这些都会导致男性不育症的发生；
此外，糖尿病还会改变睾丸表观遗传学，并通过下调睾丸VEGF表达降低男性生育力。除了肥胖和糖尿病，甲亢和甲减也会通过影响睾酮分泌、调节细胞周期蛋白酶抑制因子、上调cAMP合成和Ca2+释放等途径影响精液质量。
